1、第五章第五章 毒作用影响因素毒作用影响因素 (Modifying factors of toxic effect)一一.化学物因素化学物因素 二二.机体因素机体因素 三三.暴露因素暴露因素 四、环境因素四、环境因素 五五.化学物联合作用化学物联合作用 环境因素环境因素 化学物化学物 生物机体生物机体 化学物毒性影响因素化学物毒性影响因素 暴露因素暴露因素 了解毒作用影响因素的意义：了解毒作用影响因素的意义：在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好；制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好；在制订预防措施，特别是在将动物实验
2、结在制订预防措施，特别是在将动物实验结果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。第一节第一节 化学物因素化学物因素 一、化学结构一、化学结构 “SAR”与”与”“QSAR”1.1.取代基团的毒性差异取代基团的毒性差异 如：如：苯苯抑制造血功能与麻醉作用；抑制造血功能与麻醉作用；甲苯甲苯抑制造血功能抑制造血功能，麻醉作用，麻醉作用；苯胺苯胺使使HbHb形成高铁形成高铁HbHb；硝基苯硝基苯肝脏毒性；肝脏毒性；苯酚苯酚细胞原浆毒。细胞原浆毒。烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同 种类：种类：一般卤代毒性：一般卤代毒性：I IBrBrCI
3、CI 如：如：碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷 程度：程度：分子中卤代元素取代越多毒性越大。分子中卤代元素取代越多毒性越大。如：如：CCICCI4 4毒性毒性 CHCICHCI3 3 CHCH2 2CICI2 2 CH3CICH3CI 三种卤代甲烷的急性吸入毒性三种卤代甲烷的急性吸入毒性 卤代甲烷种类卤代甲烷种类 大鼠大鼠2hLC2hLC5050值值 碘甲烷碘甲烷 900mg/M900mg/M3 3 溴甲烷溴甲烷 10801080-2580mg/M2580mg/M3 3 氯甲烷氯甲烷 6600mg/M6600mg/M3 3 取代基团的位置不同毒性不同取代基团的位置不同毒性不同 苯环
4、两个基团位置：苯环两个基团位置：对位对位邻位邻位间位毒性间位毒性 对称对称不对称分子毒性不对称分子毒性 如：如：对苯二甲酸对苯二甲酸邻苯二甲酸毒性邻苯二甲酸毒性 1,21,2-二氯甲醚二氯甲醚1,11,1-二氯甲醚毒性二氯甲醚毒性 2.2.异构体与立体构型的毒性差异异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体同分异构体 如：六六六农药如：六六六农药 、-六六六六六六急性毒性强；急性毒性强；-六六六六六六慢性毒性大；慢性毒性大；、-六六六六六六中枢神经兴奋作用；中枢神经兴奋作用；、-六六六六六六中枢神经抑制作用。中枢神经抑制作用。立体异构体（手征性或对映体）立体异构体（手征性或对映体）有“右旋有“右旋
5、(R)”(R)”与“左旋与“左旋(S)”(S)”两种两种 氨基酸和糖类：用“氨基酸和糖类：用“D”D”和“和“L”L”表示表示 有旋光性：用“有旋光性：用“+”+”和“和“-”表示表示 化学物手征性对毒性的影响原因：化学物手征性对毒性的影响原因：对生物转化的影响：对生物转化的影响：生物转化的位置生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化）（如：丁呋心定的羟化）立体构型的选择性立体构型的选择性（如：（如：BaPBaP环氧化与羟化）环氧化与羟化）立体构型的转变立体构型的转变（如：布洛芬（如：布洛芬R RS S(药效高药效高)）对生物转运的影响：对生物转运的影响：吸收速度吸收速度（如：多巴（如：多巴“L L
6、”“D D”）排泄速度排泄速度（如：特布他林（如：特布他林“+”“-”）与血浆蛋白结合力与血浆蛋白结合力（如：布洛芬如：布洛芬“+”“-”）3.3.同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异 同系物的碳原子数目同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目子数目而而。如：如：丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性 （麻醉作用，大于（麻醉作用，大于9 9个碳原子除外）个碳原子除外）乙醇丙醇丁醇毒性乙醇丙醇丁醇毒性 同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下：在碳原子数目情况下：直链支链烃毒性直链支链烃毒
7、性 （如：庚烷异庚烷毒性）（如：庚烷异庚烷毒性）成环化合物不成环化合物毒性成环化合物不成环化合物毒性 （如：环戊烷戊烷毒性）（如：环戊烷戊烷毒性）同系物分子饱和度的毒性差异同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度毒性随分子的不饱和度而而。一般：一般：乙烷毒性乙烯乙炔乙烷毒性乙烯乙炔 与营养物、内源性物质的相似性与营养物、内源性物质的相似性 -相似程度越大毒性越大。相似程度越大毒性越大。因为：因为：可借助于载体转运；可借助于载体转运；容易发生竞争性反应。容易发生竞争性反应。二、理化性质二、理化性质 1.1.脂脂/水分配系数水分配系数“脂溶性与水溶性脂溶性与水溶性”（lipid/water
8、 partition coefficientslipid/water partition coefficients）脂脂/水分配系数水分配系数=脂相中浓度脂相中浓度/水相中浓度水相中浓度 一般来说：一般来说：脂脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。水分配系数大易在脂肪组织蓄积。如：四乙基铅容易侵犯神经组织。如：四乙基铅容易侵犯神经组织。脂脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。如：如：AsAs2 2O O3 3毒性毒性AsAs2 2S S3 3毒性毒性 PbOPbOPbSOPbSO4 4PbCOPbCO3 3毒性毒性 2.2.分子量、颗粒大小与比重分子量、颗粒大
9、小与比重 较小的亲水性分子，容易滤过较小的亲水性分子，容易滤过(分子量分子量200200)。粒子越小，分散度越大，表面活性越大。粒子越小，分散度越大，表面活性越大。颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶气溶胶)。如：如：金属烟易引起呼吸道损伤。金属烟易引起呼吸道损伤。离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低 （如小离子如小离子“钠离子钠离子”）。）。比重大的有害气体容易引起危害。比重大的有害气体容易引起危害。3.3.挥发度（或稳定性）和蒸汽压挥发度（或稳定性）和蒸汽压 如：如：苯与苯乙烯，二者苯与苯乙烯，二者LCLC
10、5050=45mg/L=45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大但是苯的挥发性比苯乙烯大1111倍，苯的危害性倍，苯的危害性远较苯乙烯大。远较苯乙烯大。常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，就越易通过呼吸道产生毒性。就越易通过呼吸道产生毒性。急性吸入中毒危险性指数（急性吸入中毒危险性指数（K K）20 20 毒物蒸汽饱和浓度（毒物蒸汽饱和浓度（C C2020)小鼠吸入小鼠吸入2hLC2hLC5050 式中：式中：C C20 20 58.758.7 M M P P A A 273273 A A 273+20273+20 4.4.气态物质的血气态物质的血
11、/气分配系数气分配系数 如：如：血血/气分配系数气分配系数=血液浓度血液浓度/肺泡气浓度肺泡气浓度 （血（血/气分配系数越大毒物越易吸收）气分配系数越大毒物越易吸收）5.5.电离度和电荷性电离度和电荷性 非电离形式非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生的弱有机碱或有机酸越易通过生物膜即越易生物转运。物膜即越易生物转运。三、不纯物三、不纯物(杂质杂质)与稀释度与稀释度 1.1.纯度纯度 化学物质中所含的有毒杂质化学物质中所含的有毒杂质(如如TCDDTCDD)。2.2.稀释度稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。四、溶剂与助溶剂四、溶剂与助溶剂 基本要求：基本要
12、求：本身无毒（本身无毒（尽量尽量）；）；不与受试物起化学反应；不与受试物起化学反应；本身在溶液不降解；本身在溶液不降解；不影响受试物稳定性。不影响受试物稳定性。毒物稀释度对毒性的影响实例毒物稀释度对毒性的影响实例 不同稀释度对小鼠的死亡率不同稀释度对小鼠的死亡率(%)(%)水溶液浓度水溶液浓度 药物名称药物名称 灌胃剂量灌胃剂量 （mg/kgmg/kg）5%2.5%1.25%5%2.5%1.25%戊巴比妥钠戊巴比妥钠 180 90%45%10%180 90%45%10%戊烯四唑戊烯四唑 200 90%75%45%200 90%75%45%氰化钾氰化钾 0.1 95%0.1 95%-45%45%
13、常用的溶剂与助溶剂：常用的溶剂与助溶剂：溶剂溶剂:水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）植物油（玉米油、花生油等）植物油（玉米油、花生油等）助溶剂助溶剂:tween:tween-8080、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂醇硫酸钠、橄榄油等。月桂醇硫酸钠、橄榄油等。赋形剂赋形剂:淀粉、羟丙甲基纤维素等。淀粉、羟丙甲基纤维素等。第二节第二节 机体因素机体因素 一、物种、品系差异一、物种、品系差异 1.1.解剖结构与生理、生化差异解剖结构与生理、生化差异 不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过程不同。对外源化学物毒性的易感性
14、不同。程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。2.2.代谢转化的差异；代谢转化的差异；代谢酶遗传基因多态性；代谢酶遗传基因多态性；修复能力差异；修复能力差异；受体的个体差异；受体的个体差异；机体的其他因素。机体的其他因素。常见实验动物与人生物特征参数比较常见实验动物与人生物特征参数比较 动物动物 种类种类 染色体染色体 (对对)解剖特征解剖特征 生理特征生理特征 肝肝(叶叶)肺肺(叶叶)心率心率(次次/min)/min)凝血时间凝血时间(sec)(sec)人人 2323 5 5 5 5 7575（5050-100100）1212 猴猴 2121 6 6 5 5-7 7 150150（120120
15、-180180）-狗狗 3939 7 7 7 7 120120（110110-130130）8.68.6 兔兔 2222 5 5 6 6 205205（123123-304304）5.05.0 大鼠大鼠 2121 6 6 5 5 328328（216216-600600）5.55.5 小鼠小鼠 2020 4 4 5 5 600600（323323-730730）-注意：注意：大鼠没有胆囊大鼠没有胆囊 物种代谢酶差异：物种代谢酶差异：细胞色素氧化酶活性不同细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位：酶活力单位：小鼠小鼠(141)(141)大鼠大鼠(84)(84)兔兔(22)(22)乙二醇氧化成草酸与乙二
16、醇氧化成草酸与COCO2 2 能力能力 猫大鼠兔猫大鼠兔 种属差异种属差异 毒物毒性：毒物毒性：毒性大小不同（毒性大小不同（见附表见附表）毒性性质不同（毒性性质不同（见附表见附表）差异原因：差异原因：毒物代谢酶结构与功能不同；毒物代谢酶结构与功能不同；靶细胞靶分子受体不同；靶细胞靶分子受体不同；生理生化功能不同；生理生化功能不同；生物膜结构不同等。生物膜结构不同等。不同动物种属对药物毒性大小的影响不同动物种属对药物毒性大小的影响 LDLD5050值值(mg/kg)(mg/kg)药药 物物 给药途径给药途径 小鼠小鼠 大鼠大鼠 狗狗 5 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 po 262 781 po 262 781 -异烟碱异烟碱 po 190 650 po 190 650 -心可定心可定 po 200 1000 po 200 1000 -新斯的明新斯的明 iv 0.26 iv 0.26 -2020 奋乃静奋乃静 po 120 318 po 120 318 -溴苯辛溴苯辛 po 400 1660 po 400 1660 -不同动物种属对毒物毒性性质的影响不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度毒性程
