1、流行性出血热 南南 京京 市市 第第 二二 医医 院院 南京大学医学院教学医院南京大学医学院教学医院 姚文虎姚文虎 流行性出血热流行性出血热(EHF)，又名肾综合征出血，又名肾综合征出血热热(HFRS)，属于病毒性出血热中的一种，属于病毒性出血热中的一种，为自然疫源性疾病。临床上以发热、休为自然疫源性疾病。临床上以发热、休克、充血出血和急性肾功能衰竭为主要克、充血出血和急性肾功能衰竭为主要表现。本病流行于世界表现。本病流行于世界 许多国家，我国许多国家，我国是高疫区。是高疫区。病原学病原学 病原学病原学 流行性出血热病毒属布尼亚病毒科汉坦流行性出血热病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属。为单链病毒属。
2、为单链RNA病毒，形态呈圆形病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，平均直径为或卵圆形，有双层包膜，平均直径为80115nm。其基因。其基因RNA可分为大、中、可分为大、中、小三个片段，即小三个片段，即L、M和和S。其中。其中S基因编基因编码核衣壳蛋白码核衣壳蛋白(NP)；M基因编码膜蛋白，基因编码膜蛋白，是一种糖蛋白；是一种糖蛋白；L基因编码聚合酶。核基因编码聚合酶。核衣壳蛋白抗原性强，抗体出现早，可用衣壳蛋白抗原性强，抗体出现早，可用于早期诊断。于早期诊断。病原学病原学 EHFV抵抗力弱，不耐热和不耐酸，高抵抗力弱，不耐热和不耐酸，高于于37和和pH50以下易灭活，以下易灭活，5630分分钟
3、和钟和1001分钟可灭活。对紫外线及一分钟可灭活。对紫外线及一般消毒剂如酒精、碘酒、乙醚、氯仿和般消毒剂如酒精、碘酒、乙醚、氯仿和去氧胆酸盐等均敏感。去氧胆酸盐等均敏感。汉坦病毒的血清分型汉坦病毒的血清分型 血清型血清型 致病情况致病情况 宿主动物宿主动物 流行地区流行地区 型型 汉滩病毒汉滩病毒 重型重型 黑线姬鼠黑线姬鼠 中国中国、韩国韩国 型型 汉城病毒汉城病毒 中型中型 褐家鼠褐家鼠 中国中国、韩国韩国、大白鼠大白鼠 日本日本 型型 普马拉病毒普马拉病毒 轻型轻型 棕背平棕背平 欧洲欧洲、俄国俄国 型型 希望山病毒希望山病毒 未明未明 草原田鼠草原田鼠 美国美国 贝尔格莱德病毒贝尔格莱
4、德病毒 重型重型 黄颈姬鼠黄颈姬鼠 南斯拉夫南斯拉夫 泰国病毒泰国病毒 未明未明 泰国泰国 索托帕拉雅病毒索托帕拉雅病毒 未明未明 棉鼠棉鼠 印度印度 辛诺柏病毒辛诺柏病毒 重型重型 鹿鼠鹿鼠 美国美国 汉坦病毒的血清分型汉坦病毒的血清分型 汉坦病毒肺综合征汉坦病毒肺综合征 辛诺柏病毒、长沼病毒、黑渠巷病毒、辛诺柏病毒、长沼病毒、黑渠巷病毒、纽约病毒纽约病毒 流行病学流行病学 宿主动物与传染源宿主动物与传染源 有广泛的动物宿主有广泛的动物宿主，已发现约已发现约170多种多种，我国有我国有67种种，大多为偶然感染大多为偶然感染。鼠类是主要传染源鼠类是主要传染源，在我国黑线姬鼠和在我国黑线姬鼠和褐
5、家鼠为主要宿主动物和传染源褐家鼠为主要宿主动物和传染源，林区林区则是大林姬鼠则是大林姬鼠。大白鼠可造成实验室感大白鼠可造成实验室感染染。其他动物如猫其他动物如猫、狗及家兔亦可携带狗及家兔亦可携带病毒病毒。人不是主要传染源人不是主要传染源。传播途径传播途径 1.动物传播动物传播 为主要传播途经为主要传播途经(1)呼吸道传播呼吸道传播 通过气溶胶经呼吸道而感染通过气溶胶经呼吸道而感染。(2)消化道传播消化道传播 进食被鼠排泄物所污染的食进食被鼠排泄物所污染的食物和水物和水。(3)接触传播接触传播 被鼠咬伤或破损伤口接触污染被鼠咬伤或破损伤口接触污染物物。2母婴传播母婴传播 病毒可经胎盘感染胎儿病毒
6、可经胎盘感染胎儿。3虫媒传播虫媒传播 有认为革螨或恙螨具有传播作用。有认为革螨或恙螨具有传播作用。流行特征流行特征 地区性地区性 主要分布于亚洲主要分布于亚洲，其次为欧洲其次为欧洲和非洲和非洲。目前世界上目前世界上31个发病国家和地个发病国家和地区中区中，我国疫情最重我国疫情最重，除青海和新疆外除青海和新疆外，其余其余29个省市和自治区均有病例报告个省市和自治区均有病例报告。老疫区减少老疫区减少，新疫区增加新疫区增加。季节性季节性 全年可发病全年可发病，但有季节高峰但有季节高峰。野鼠型野鼠型11月月1月份为高峰月份为高峰，57月为小月为小高峰高峰。家鼠型家鼠型35月为高峰月为高峰。流行特征流行
7、特征 3.周期性周期性发病呈一定周期性波动，野鼠发病呈一定周期性波动，野鼠型一般相隔数年有一次较大流行，而家型一般相隔数年有一次较大流行，而家鼠型不明显。鼠型不明显。4.疫区流行类型疫区流行类型 根据宿主动物种类的不根据宿主动物种类的不同可分为同可分为姬鼠型疫区；家鼠型疫姬鼠型疫区；家鼠型疫区；混合型疫区；平鼠型疫区；区；混合型疫区；平鼠型疫区；田鼠型疫区。田鼠型疫区。易感性易感性 人群普遍易感人群普遍易感，男多于女男多于女，以男性青壮以男性青壮年农民和工人发病较多年农民和工人发病较多。其他人群亦可其他人群亦可发病发病，不同人群发病的多少与接触传染不同人群发病的多少与接触传染源的机会多少有关源
8、的机会多少有关。本病隐性感染率低本病隐性感染率低，野鼠型为野鼠型为1%4%，家鼠型为家鼠型为5%16%。病后血清抗体病后血清抗体2周达高峰周达高峰，可获持久免疫可获持久免疫。发病机制与病理解剖发病机制与病理解剖 发病机制发病机制 目前尚末完全明了。目前尚末完全明了。病毒进入机体后引起病毒血症，有发热及中毒病毒进入机体后引起病毒血症，有发热及中毒症状，而后引起免疫损伤造成全身小血管及多症状，而后引起免疫损伤造成全身小血管及多数脏器的损伤。血管通透性增加，皮肤充血、数脏器的损伤。血管通透性增加，皮肤充血、出血及血浆外渗，引起水肿、休克及多脏器损出血及血浆外渗，引起水肿、休克及多脏器损伤。肾血流不足
9、及免疫损伤，可发生急性肾衰。伤。肾血流不足及免疫损伤，可发生急性肾衰。小血管广泛损伤及释放的凝血因子激活凝血系小血管广泛损伤及释放的凝血因子激活凝血系统，可导致统，可导致DIC及继发性纤溶，进一步加重休及继发性纤溶，进一步加重休克、出血、肾损。克、出血、肾损。发病机制发病机制 病毒直接作用病毒直接作用 临床上患者有病毒血症期，不同血临床上患者有病毒血症期，不同血清型的病毒致病性不同患者血管内皮清型的病毒致病性不同患者血管内皮细胞内可检出细胞内可检出EHF抗原抗原;体外试验证实体外试验证实病毒可造成直接损害。病毒可造成直接损害。病毒损害血管内皮细胞，造成血管通透病毒损害血管内皮细胞，造成血管通透
10、性增加性增加。发病机制发病机制 免疫作用免疫作用 免疫复合物引起损伤免疫复合物引起损伤(型变态反应型变态反应)：本病患者早期血清补体下降本病患者早期血清补体下降，血循环中血循环中存在特异性免疫复合物存在特异性免疫复合物。损害血管内皮损害血管内皮细胞细胞，引起休克和肾损引起休克和肾损。其他免疫应答：其他免疫应答：、型变态反应型变态反应也在本病发病中起重要作用也在本病发病中起重要作用。发病机制发病机制 各种细胞因子和介质的作用各种细胞因子和介质的作用 如白细胞介素如白细胞介素1(IL1)和肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量的能引起发热，一定量的TNF能引起能引起休克和器官衰竭。
11、休克和器官衰竭。血浆内皮素、血栓素血浆内皮素、血栓素B2、血管紧张素、血管紧张素-等等能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾衰的发生。促进肾衰的发生。：病理生理：病理生理 休克休克 血管通透性增加血管通透性增加，血浆外渗血浆外渗使血容量下降使血容量下降，为中毒性失血浆性休克为中毒性失血浆性休克;DIC发生发生，使血液循环淤滞使血液循环淤滞，因而进因而进一步降低有效血容量一步降低有效血容量。继发性休克主要是继发性休克主要是 大出血大出血、继发感染继发感染和水与电解质补充不足和水与电解质补充不足。出血出血 血管壁的损伤；血管壁的损伤；血小板减血小板减少和功能障碍
12、；少和功能障碍；肝素类物质增加；肝素类物质增加；DIC。：病理生理：病理生理 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 肾血流不足肾血流不足，肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤，肾间质水肿和出血肾间质水肿和出血，肾小球微血栓形成和缺血性坏死肾小球微血栓形成和缺血性坏死，肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 的激活的激活，肾小管管腔被蛋白肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞管型所阻塞。病理解剖病理解剖 血管病变血管病变 基本病变是小血管基本病变是小血管(包括小动脉包括小动脉、小静脉和毛细血管小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀、变性和坏变性和坏死死。由于广泛性小血管病
13、变和血浆外渗使周围由于广泛性小血管病变和血浆外渗使周围组织水肿和出血组织水肿和出血。肾病变肾病变 脏器中肾病变最明显脏器中肾病变最明显，肾充血肾充血、水水肿肿、出血出血、细胞变性细胞变性。心脏病变心脏病变 肉眼可见右心房内膜下广泛出血肉眼可见右心房内膜下广泛出血，心肌纤维变性心肌纤维变性、坏死坏死，部分可断裂部分可断裂。病理解剖病理解剖 脑垂体及其他脏器病变脑垂体及其他脏器病变 脑垂体肿大脑垂体肿大，前叶前叶显著充血显著充血、出血和凝固性坏死出血和凝固性坏死。后腹膜和纵隔后腹膜和纵隔有胶冻样水肿有胶冻样水肿。免疫组化检查免疫组化检查 小血管、毛细血管的内皮细小血管、毛细血管的内皮细胞及肺、肝、
14、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胞及肺、肝、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃、肠、胰等脏器组织中均能检出胃、肠、胰等脏器组织中均能检出EHF病毒抗病毒抗原。原。临床表现临床表现 潜伏期潜伏期446日日，一一般为般为714日日，以以2周周多见多见。典型病例病程典型病例病程中有中有5期经过期经过。轻型轻型越期越期，而重型重叠而重型重叠。发热期发热期 发热发热 起病多急骤起病多急骤，发热发热3940，以稽留以稽留热和弛张热多见热和弛张热多见。热程多数为热程多数为37日日，体温越体温越高高，热程越长热程越长，则病情越重则病情越重。全身中毒症状全身中毒症状 “三痛”“三痛”(头痛、腰痛和眼眶头痛、腰痛和眼
15、眶痛痛)和全身酸痛及腹痛和全身酸痛及腹痛,腹痛剧烈者腹痛剧烈者,易误诊为急易误诊为急腹症而手术腹症而手术.多数病人可出现胃肠中毒症状，如多数病人可出现胃肠中毒症状，如食欲减退、恶心、呕吐或腹痛、腹泻。严重者食欲减退、恶心、呕吐或腹痛、腹泻。严重者可出现中毒性神经精神症状可出现中毒性神经精神症状,如嗜睡、烦躁如嗜睡、烦躁,谵谵妄或抽搐等。妄或抽搐等。发热期发热期 毛细血管损害毛细血管损害 充血与出血充血与出血 皮肤充血主要见于颜面皮肤充血主要见于颜面、颈颈、上胸部显著潮红上胸部显著潮红(三红三红)，呈酒醉貌呈酒醉貌,眼结膜眼结膜、咽部充血咽部充血。皮肤出血多见于腋皮肤出血多见于腋下和胸背部下和胸
16、背部，常呈搔抓样或条索点状淤常呈搔抓样或条索点状淤点；粘膜出血常见于软腭呈针尖样出血点；粘膜出血常见于软腭呈针尖样出血点点，眼结膜呈片状出血眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻少数患者有鼻衄衄、咯血咯血、黑便或血尿黑便或血尿。发热期发热期 渗出与水肿渗出与水肿 表现在球结膜水肿表现在球结膜水肿，轻者轻者眼球转动时结膜有漪涟波眼球转动时结膜有漪涟波，重者球结膜重者球结膜呈水泡样呈水泡样，甚至突出睑裂甚至突出睑裂。也可伴有面也可伴有面部浮肿及腹水部浮肿及腹水。渗出水肿征越重渗出水肿征越重，病情病情也越重也越重。4.肾损害肾损害 主要表现在蛋白尿和尿镜检发主要表现在蛋白尿和尿镜检发现管型等现管型等。低血压休克期低血压休克期 一般发生于一般发生于46病日病日，在发热末期或热退同时在发热末期或热退同时出现血压下降出现血压下降，热退后病情反而加重是本病特热退后病情反而加重是本病特点点。持续时间数小时持续时间数小时6日日，一般为一般为13日日。其持续时间长短与病情轻重其持续时间长短与病情轻重，治疗措施是否及治疗措施是否及时和正确有关时和正确有关。症状：症状：血压下降血压下降，脉搏加快；脉搏加快；可有意识障
