1、胃癌辅助化疗新近展 流行病学资料流行病学资料 胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一；发病率10150/10 万，位居所有恶性肿瘤的第2位；全球每年死亡约70万人，死亡率位列所有肿瘤的第4位。归纳起来,我国的胃癌具有以下特点:(1)发病率高，3070/10 万，其中男女 之比约 31；（2）转移率高，50%；（3）死亡率高，30/10 万。胃癌的治疗现状胃癌的治疗现状 手术仍是治疗胃癌的首选手段；早期诊断率低（2/3确诊时已为晚期）；根治手术率低50%；5 年生存率低(20%30%)；胃癌术后复发率高(5070%).胃癌根治术后5年生存率 胃癌根治术后5年生存率*西方 日本 a a b b
2、 53 32 9 96 85 84 92 72 45 30 胃癌化疗相关概念胃癌化疗相关概念 辅助性化疗辅助性化疗:又称为术后化疗,指规范性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。新辅助化疗新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率。姑息性化疗姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。影响胃癌术后化疗的因素影响胃癌术后化疗的因素 根治手术是否彻底、规范；辅助方案的选择；化疗的强度；开始化疗的时间；化疗疗程的长短；不良反应的防范；是否个体化治疗等。胃癌术后化疗概述胃癌术后化疗概述 辅助方案的选择：主要参考晚期胃癌有效的方案。辅助化疗的时机：术后无
3、并发症、恢复良好即可于术后24周开始。辅助化疗的疗程：以半年为限，不主维持化疗。新辅助化疗方案：主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反应少。胃癌辅助化疗的必要性胃癌辅助化疗的必要性 INT 0116 国际多中心试验 入组对象包括IBIV期(无远处转移)胃腺癌和胃食管交界处癌患者 研究设计研究设计:单纯手术组 556名病人 术后联合放化疗 5个疗程化疗+45Gy放疗 INT0116 INT0116 试验结果试验结果 中位生存期 中位无病生存(月)局部复发率 总生存率 手术组 27月 19 61 41 联合组 36月 30 43 50(P=0.005)INT0116 I
4、NT0116 试验试验 结论：胃癌术后化疗明显减低局部复发率，增加中位生存期，提高总生存率。INT 0116 试验*结果发表后，成为美国NCCN胃癌指南中B到期（无远处转移)术后病人辅助治疗的决策依据，从而也在一定程度上奠定了胃癌术后化疗的基础。胃癌辅助化疗的适应症胃癌辅助化疗的适应症 早期胃癌伴有下列危险因素:年龄5cm；病理类型恶性程度高；淋巴管、血管，神经受侵。B到期（无远处转移)术后病人.胃癌化疗药分类胃癌化疗药分类 抗代谢药：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)替吉奥(S-1)卡培他滨(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化剂：卡氮芥（BCNU）顺铂（DDP）奥沙利
5、铂L-OHP）抗生素类：丝裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物类：足叶乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西紫杉醇（TAX）胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展 胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001)经历40年的发展史，大致可分为以下三代：第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案 第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨,替吉奥等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、S
6、P 方案 等。胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展第一代方案第一代方案 第一代方案第一代方案 代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。早期报道FAM方案有效率可达50.后来的多中心研究发现该方案有效率20，MST仅仅5.59 个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。Coombes*报告了国际癌症协作组(International Collaborative Cancer Group，ICCG)的研究成果。研究设计:研究包括了315 例，对其中281例进行了分析。术后6 周随机给以FAM方案化疗或观察,中位
7、随访68 个月。复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.7%和35.4%，未显示出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4 患者，辅助化疗显示出一定的生存受益（P=0.04）.80年代后期设计出更加强烈的化疗方案 EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终的基础方案。2003年Allum报告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作为胃癌辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究)研究设计:503 例患者例患者 单纯手术组单纯手术组 253例例 手术加化疗组，手术加化疗组，250 例例 术前3 周期ECF 化疗,术后再行3 周期ECF 化疗
8、Allum W et al Proc Am Soc Clin Oncol,2003 MAGIC研究结果(ECF方案 化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02)DFS的HR为0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR为0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。结论:联合组较单纯手术组显示出明显的生存优势性.FFCD 8801FFCD 8801研究研究(PLF(PLF方案方案)2005 年Bouche报告了法国一个多中心III期随机临床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌术后辅助化疗的价值。入组条件：患者为IIIV期(无远处转移
9、)胃癌 研究设计：手术组手术组253例例 278例 手术加化疗组手术加化疗组 253例例 术后行PLF方案4周期 中位随访中位随访97.897.8个月个月 FFCD 8801FFCD 8801研究结果研究结果 MST(月)年生存率 年生存率（月）手术组.手术加化疗组.尽管化疗组在MST、DSF以及生存率方面与手术组相比无统计学意义,但却显示出提高的趋势.鉴于化疗组患者的病期明显比手术组晚，采用多因素Cox 分析后发现:辅助化疗可使OS 和DFS 的风险分别下降26%和30%，HR 分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70(95%CI：0.51-0.97，P=0
10、.032)。胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展 第二代方案第二代方案 第二代方案的特点:缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限 毒性很大，难以耐受。胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展 第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如 TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；XP 方案（Xeloda+DDP）SP 方案（S-1+DDP）第三代方案第三代方案 第三代方案新药分类第三代方案新药分类 紫杉类:紫杉醇（Paclitaxe
11、l，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代铂类:奥沙利铂(Oxaliplatin L-OHP)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶类:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)单药有效率为17%30%，生存期有所延长 1.含紫杉类药物的方案 近10年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上。主要组合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最为著名III期随机试验便是TAX V325试验。TAX V325试验试验 DCF 方案 该试验由美国 MD Anderson 癌症中心的 JA Ajani 和比利时 Leuve
12、n 大学医院的 E Van Cutsem 教授联合主持的一项多国多中心随机临床试验.研究目的:比较泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）与 PDD/5Fu(PF)一线治疗进展期胃癌的价值.V325 IIV325 II期研究期研究 V325 II 期研究主要比较DC和DCF方案的优劣 DC方案 DTX 85 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2,IV d 1 3W DCF方案 DTX 75 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2 IV d 1 5-Fu 750 mg/(m2 d）CIV d15 3W V325 IIV325 II期研究期研究 DC方案 DCF方案 入组 76
13、 79 可评价 63 61 RR 31.8%54.1%(P=0.012)TTP 5.0 5.9(P=0.0008)MST 9.6 10.5(P=0.0064)V325 IIV325 II期研究期研究 不良反应 DC方案 DCF方案 中粒细胞减少发生率 85.3%85.15%口腔炎 30%23%腹泻 20%8%II 期临床试验显示，DCF 方案疗效优于 DC，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会 推荐 DCF 作为进一步的 III 期临床研究的优选方案 V325 IIIV325 III期研究期研究 2005 年 6 月初，在第 41 届 ASCO 年会上，JA Ajani 教授和 E.
14、Van Cutsem 教授*等，在上述 II 期研究的基础上再报告了 III 期临床研究的最终分析结果。研究设计：研究设计：445患者患者 DCF组组 221人人 CF组组 224人人 CF方案:DDP 100 mg/m2 5-fu-1000 mg/m2 civ d1-5 4w V325 IIIV325 III期研究结果期研究结果 CF方案 DFC方案 RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.6 9.2(P=0.012)不良反应 4 3 粒细胞减少发热 14%30%中性粒细胞减少 57%82%V325 IIIV325 III期研究期
15、研究 结论:DCF 方案与CF方案相比:*更佳的RR和 TTP，*中位生存时间明显延长，*尽管DCF 方案的血液学毒性，但可以 预期且易于处理 V325 研究是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗的随机多中心 III 期临床试验.2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请进行优先审核后，批准了DCF方案用于以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。含紫杉类药物的方案含紫杉类药物的方案 总结:紫杉醇类药物对胃癌确切有效:疗效明显提高 毒性可以耐受或控制 对延长进展期患者的生存期似有优势 2.2.含奥沙利铂的方案含奥沙利铂的方案 奥沙利铂
16、(L-OHP)作为第三代铂类:与 PDD 和 CBP 具有不完全交叉耐药性 L-OHP与 5-FU 具有协同作用 对 5-FU 耐药的患者也有效 Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含铂类联合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。FLO与FLP 比较试验 2007年ASCO年会上，Al-Batran*等报告了比较FLO(5-Fu+LV+L-OHP)与FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一线治疗进展期胃腺癌的III期临床研究。研究目的：FLO方案能否在进展期胃腺癌一线治疗中减少毒性，延长TTP。FLOFLPFLOFLP试验设计试验设计 自2003年8月至2006年1月，总共220例患者随机分入两组，具体用药：FLO组(112）：5-Fu 2600 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 L-OHP 85 mg/m2 q2w FLP组(108)：5-Fu 2000 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 qw PDD 50 mg/m2 q2w
