1、第六章第六章 病例对照研究 Case-control study&Retrospective study 一、概念 选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。病例对照研究原理示意图病例对照研究原理示意图 二、病例对照研究特点 属于观察研究方法 即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况 观察方向由“果”及“因”即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因 设立对照 难以证实因果关系。暴露（Exposure）指研究对象曾经接触过某些因素
2、，或具备某些特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即为暴露因素。危险因素（risk factor）能影响人群发病率变动的内外环境因素。暴露（Exposure）暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的。是研究者所关心的任何因素，也称研究变量。如：年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。历史与典型范例 20世纪20年代：生殖因素与乳腺癌 4050年代：吸烟与肺癌（Doll and Hill）60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与
3、婴儿先天畸形；月经棉条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌 实例实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究吸烟与肺癌的病例对照研究 Doll与Hill于19481952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。经分析：肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（25支/日）显著多于对照组；随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。实例实例2：年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚
4、的关系己烯雌酚的关系 背景：19661969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，1522岁女青年 类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常 这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。Herbst进行了病例对照研究：选病例组：8例，均经病理确诊；选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。统计学处理：结果 母亲怀孕期用雌激素（已烯雌酚）、母亲怀孕时阴道出血、以往流产史均有统计学意义。表 病人及配对
5、对照者母亲的部分资料摘要 母亲 年龄 母亲是否吸烟 孕孕期期 出血出血 以往流以往流产史产史 怀孕使用怀孕使用雌激素雌激素 母亲 哺乳 怀孕照射 X 线 病例号 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 1 25 32 有 2/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 0/4 否 1/4 2 30 30 有 3/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 1/4 否 0/4 3 22 31 有 1/4 有 0/4 否 1/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 4 33 30 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 有 2/4 否 0/4 5
6、 22 27 有 3/4 否 1/4 否 1/4 否 0/4 否 0/4 否 0/4 6 21 29 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 否 1/4 7 30 27 否 3/4 有 0/4 有 1/4 有 0/4 有 0/4 否 1/4 8 26 28 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 有 1/4 合计 7/8 21/32 5/8 1/32 6/8 5/32 7/8 1/32 3/8 3/32 1/8 4/32 X2 0 4.52 7.16 23.22 2.35 0 P 0.05 0.01 0.0001 0.20 OR 8.0 10.5 28.
7、0 10.0 Herbst 病例对照研究的结论：作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0 根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。第二节 病例对照研究的分类与实施 按设计分类：成组病例对照研究（非匹配）匹配病例对照研究 匹配/配比：以对结果有干扰作用的某些因素或特征作为配比因素，使对照组与病例组在配比因素上保持相同的一种限制方法。目的：提高研究效率 N减小，统计检验效率增加 控制混杂因素的作用 匹配病例对照研究：频数/成组匹配（frequency matching)要求配比的因素所占的比
8、例，两组一致 个体配比（individual matching)以个体为单位匹配 匹配的注意事项：匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量性质、实际可能与必要。一般多只匹配age、gender，其他因素须慎重。四、用途 探索疾病可疑的危险因素 深入检验某个或某些病因假设 评价防治措施的效果 第二节 设计与实施 研究对象/病例与对照的选择 样本含量的估计 研究因素的选择和资料的收集 常见偏倚及其控制 代表性 选择的病例要足以代表总体的病例，对照足以代表
9、产生病例的总体人群或源人群(resource population)可比性 病例组与对照组在年龄、性别等主要特征方面无明显差异 病例与对照选择的基本原则：(一)病例的选择 来源 医院病例资料 社区人群资料 类型 新发病例 新近发生，回忆准确，首选 现患病例 回忆易受到影响，但数量多 死亡病例 误差大，极少利用 病例的规定 诊断明确，尽量使用金标准，统一诊断标准（二）对照的选择：最好与病例的人群来源一致，代表无该病的随机样本。可以是同一医院或其他医院诊断为其他疾病的病人(非同一系统病例)；可以是社区人口的非病例或健康的抽样；原则：候选对象必须来自产生病例的总体。即对照一旦发生所研究的疾病，就能成
10、为病例组的研究对象。对照的条件与来源 条件：未患此病的人（可以是其它疾病）；不能为有共同危险因素的疾病病人；除研究因素外其它条件一致；来自同一人群；来源：从医院病人中选对照；从全人口中选对照；从亲属、同事、邻居中选对照。三、样本含量的估计 人群中研究因素的暴露率 比值比(odds ratio，OR)值，检验的显著性水平 把握度1-根据以上有关参数查表或代公式计算 四、研究因素的确定和资料的收集（一）研究因素的确定 1、变量的选定 2、变量的规定 3、变量的测量 4、变量的可靠性（二）调查表的编制（三）调查员的培训 1.选择偏倚选择偏倚(selection bias)：对象选择阶段：对象选择阶段
11、 入院率偏倚入院率偏倚/伯克森偏倚伯克森偏倚 具有或不具有某因素的患者入院率不同具有或不具有某因素的患者入院率不同 无应答偏倚无应答偏倚 检出症候偏倚：虚假因果联系检出症候偏倚：虚假因果联系 奈曼偏倚奈曼偏倚/幸存者偏倚幸存者偏倚 控制：控制：合理选择病例与对照合理选择病例与对照 五、常见偏倚及控制：五、常见偏倚及控制：2.信息偏倚(information bias)：资料收集阶段 回忆性偏性 调查偏倚 控制：采用客观指标、做好调查技术培训与质量控制，两组调查条件一致 3、混杂偏倚(confounding bias)混杂因素：是研究之外因素，既和疾病有联系（本身是危险因素），又和研究因素的暴露
12、有联系的因素。年龄、性别最常见 控制 匹配 把混杂因素作为匹配因素 分层分析 按混杂因素进行分层 多因素分析 一、资料整理 资料的核查、检错、归档。二、资料分析的准备 资料的分组、归纳、编码、录入计算机。第三节、资料的整理与分析(一)统计描述 1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等。2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组是否有可比性。(二)统计推断和分析 资料的分析资料的分析 1.成组比较法资料的分析 成组成组病例对照病例对照研究资料整理表研究资料整理表 病例组病例组 对照组对照组 合合 计计 有暴露
13、史有暴露史 a b a+b=n1 无暴露史无暴露史 c d c+d=n0 合合 计计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=N 病例组暴露率为病例组暴露率为 a/(a+c)；对照组为；对照组为 b/(b+d)如果病例如果病例组暴露率显著高或低于对照组，研究中又无明显的组暴露率显著高或低于对照组，研究中又无明显的偏倚，那么疾病与暴露可能有关。偏倚，那么疾病与暴露可能有关。两组暴露率是否存在差异，用卡方检验验证。即验证研究因素与疾病之间有否统计学联系。其计算可按传统的四格表的专用公式。d)(bc)(ad)(cbabcad22n（2）统计学假设检验：表示暴露组与非暴露组发病率之比，分析疾病与暴
14、露之间联系强度，是一种概率。病例对照研究中不能计算概率，只能用OR代替RR。RR=暴露组的发生率/非暴露组的发生率。（表示（表示E E组的发生率是非组的发生率是非E E组的多少倍）组的多少倍）OR的含义与RR均同。疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。RR(relative risk)相对危险度 比值比(odds ratio,OR)来估计暴露因素与疾病的关联强度 指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。即OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc。优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。（3）计算关联强度：OR的意义 OR=1:无关联，1正关
15、联，危险因素 1 负关联，保护因素 OR在0.91.1，暴露与疾病无联系 OR在0.60.8或1.21.6，有弱联系 OR在0.40.5或1.72.5，有中度联系 OR在0 0.3或2.6，有强联系。OR可信区间 由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。如果OR的95%可信区间包含1，则表明联系无统计学意义。若OR1.0，则因素为疾病的保护因素。例：石棉与胸膜间皮瘤病例对照研究例：石棉与胸膜间皮瘤病例对照研究 病例病例 对照对照 合计合计 石棉接触史石棉接触史 40 9 49 无接触史无接触史 36 67 103 合计合计 76 76 152 检验病
16、例组与对照组两组的暴露率差异是否有检验病例组与对照组两组的暴露率差异是否有统计学意义，可以用卡方检验。统计学意义，可以用卡方检验。x=(ad-bc)*n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=28.94 p5%)。(七)匹配时，应注意勿匹配过头。(八)如采用队列内病例对照研究(或称巢式病例对照研究)方法，简便易行，可比性好。巢式病例对照研究(nested case control study)运作开始是按队列研究的方式进行：选一队列，收基线资料，采集组织或体液标本储存备用，然后随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止。将这些病例作为病例组，按病例进入队列的时间、疾病出现的时间与性别、年龄等其他匹配条件，从同一队列中选择1个或数个非病例作对照，抽取病例对照的基线资料并检测标本，资料按匹配病例对照研究处理，其他的非病例及其资料、标本均可不用。一、优点 1、所需样本量小，省时、省钱、省人力，易于组织，出结果快；2、可同时进行一病多因的研究；3、特别适于病因复杂、潜伏期长的疾病及罕见病的病因研究；4、可初步评价治疗措施的疗效与副作用。二、缺点 1、不能直接计算发病率、死亡率，不能直接
