1、抗抑郁药安全性 北京大学第六医院 王向群 内容内容 1.药物安全性概述药物安全性概述 2.相关的总体不良反应相关的总体不良反应 3.相关的心血管影响相关的心血管影响 4.相关的肝肾毒性相关的肝肾毒性 5.药物相互作用药物相互作用 6.规范化治疗与药物安全性规范化治疗与药物安全性 1.药物安全性概述药物安全性概述 药物安全的定义和范畴药物安全的定义和范畴 定义定义 通过对药品研发通过对药品研发、生产生产、流通流通、使用全环节进行监管所表现出来使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及达到这种以及达到这种状态所必要的供应保
2、障和信息反馈状态所必要的供应保障和信息反馈 范畴范畴 质量符合标准质量符合标准 不良反应在可接受范围内不良反应在可接受范围内 临床无用药差错临床无用药差错 可及性可及性 刘佳,尚鹏辉,杨祖耀等.利用系统综述方法阐述药品安全定义的内涵.中国药物警戒.2009,6(5):257-260.药物的不良反应药物的不良反应 杨世杰主编.药理学,第一版.人民卫生出版社.2001年8月.指那些不符合药物治疗目指那些不符合药物治疗目的的，并给病人带来痛苦或并给病人带来痛苦或危害的反应危害的反应 药物的不良反应是药品固药物的不良反应是药品固有属性，不可避免。但可有属性，不可避免。但可以避免的是严重不良反应以避免的
3、是严重不良反应在人群中产生危害的持续在人群中产生危害的持续发生，因此有效控制严重发生，因此有效控制严重不良反应的持续发生，可不良反应的持续发生，可以在一定程度上保证药品以在一定程度上保证药品安全安全 药物不良反应的种类药物不良反应的种类 副作用副作用：药物在治疗剂量时引药物在治疗剂量时引起的起的，与治疗目的无关的作用与治疗目的无关的作用 毒性反应毒性反应：一般使用量过大或一般使用量过大或用药时间过长用药时间过长，药物在体内蓄药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应积过多引起的严重不良反应 后遗效应后遗效应：指停药后血浆药物指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效
4、应的药理效应 变态反应变态反应：是药物引起的免疫是药物引起的免疫反应反应，反应性质与药物原有效反应性质与药物原有效应无关应无关 2.相关的总体不良反应相关的总体不良反应 J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 8):26-34 Current Opinion in Investigational Drugs 2009;10(7):681-690 射精延迟 5HT2c 激动 镇静/嗜睡/体重增加 M 震颤 心动过速 NET 体位性低血压/头晕/反射性心动过速 1 DAT 精神运动性 障碍 抗抑郁药 转运体转运体/受体的抑制作用与不良反应受体的抑制作用与不良反应 Prima
5、ry Psychiatry 2009;16(12):45-74 NET：去甲肾上腺素转运体 DAT：多巴胺转运体 新型抗抑郁药对人类中枢神经系统各种转运体/受体的抑制常数比较 药物 NET DAT H1 1 M1 5-HT2C 西酞普兰 1,000 10,000 179 757 894 1,000 艾司西酞普兰 1,000 10,000 257 1,000 1,000 1,000 氟西汀 545 1,000 1,000 1,000 638 65 氟伏沙明 620 1,000 5,000 560 5,000 1,000 帕罗西汀帕罗西汀 450 1,000 100,000 10,000 720
6、10,000 舍曲林 1,000 220 100,000 1,000 1,000 10,000 文拉法辛 16 10,000 1,000 1,000 1,000 1,000 米氮平 10,000 100,000 1 1,000 1,000 新型抗抑郁药的转运体新型抗抑郁药的转运体/受体抑制常数受体抑制常数 Gartlehner G,Hansen RA,Morgan LC,et al.Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression:An Update of the 2007
7、Comparative Effectiveness Review Internet.抗抑郁药总体不良反应综述抗抑郁药总体不良反应综述 2012最新的一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：最新的一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：研究中平均约研究中平均约63%的患者出现至少一种不良事件的患者出现至少一种不良事件 大部份新型抗抑郁药总体大部份新型抗抑郁药总体不良反应情况相似不良反应情况相似；文拉法辛；文拉法辛较较SSRI其恶心及呕吐发生率高约其恶心及呕吐发生率高约52%；米氮平较其他药；米氮平较其他药物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲唑酮
8、所致的镇静较其他药物明显唑酮所致的镇静较其他药物明显 大部份新型抗抑郁药总体大部份新型抗抑郁药总体治疗中断率相似治疗中断率相似；度洛西汀和；度洛西汀和文拉法辛因不良反应所致停药率较文拉法辛因不良反应所致停药率较SSRI明显升高明显升高 1.Lin EHB et al.Medical Care 1995;33:67-74.2.Maddox JC et al.J Psychopharmacol 1994;8:4853.3.Keene MS,et al.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.SSRIs治疗依从性治疗依从性 早期治疗脱落常见于抑郁症药物治疗早期
9、治疗脱落常见于抑郁症药物治疗，有研究显示有研究显示62-67%的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因1 SSRIs治疗早期常出现胃肠道不良反应治疗早期常出现胃肠道不良反应，从而导致：从而导致：治疗依从性差治疗依从性差 治疗过早中止治疗过早中止1,2 影响长期疗效影响长期疗效 恶心恶心是主要导致是主要导致SSRIs及及SNRIs治疗过早中止的原因治疗过早中止的原因3 1.Seroxat CR Product Info IPI.2.Keene MS,et al.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.缓释剂型可改善治疗依
10、从性缓释剂型可改善治疗依从性 赛乐特肠溶缓释片含可降赛乐特肠溶缓释片含可降解多聚体解多聚体，能延迟药物释能延迟药物释放至药物离开胃后放至药物离开胃后，直到直到达到肠道方才开始释放达到肠道方才开始释放，因此能避免刺激上消化道因此能避免刺激上消化道的的5-HT受体受体，进而进而避免恶避免恶心症状心症状1 研究证实赛乐特肠溶缓释研究证实赛乐特肠溶缓释片的治疗依从性片的治疗依从性优于优于其他其他SSRIs药物药物2 3.相关的心血管影响相关的心血管影响 多项研究证实多项研究证实，SSRIs应用于心血管患者是有效应用于心血管患者是有效、安全的安全的，此类药物用于治疗心血管患者中的抑此类药物用于治疗心血管
11、患者中的抑郁症和某些焦虑障碍郁症和某些焦虑障碍(如广如广泛性焦虑障碍和惊恐泛性焦虑障碍和惊恐障碍障碍)一项冠心病患者的康复试验指出一项冠心病患者的康复试验指出，与无与无SSRIs治治疗者相比疗者相比，接受接受SSRIs治疗的患者治疗的患者，在随访的在随访的29个月内个月内，其心血管死亡率和再梗死率的风险降其心血管死亡率和再梗死率的风险降低低40%SSRIs可降低心血管事件的机制之一可能与减少可降低心血管事件的机制之一可能与减少血小血小板活性板活性有关有关 Huffman JC et al.Neruopsychiatric Disease and Treatment 2010;6:123-136
12、 SSRIs应用于心血管患者安全应用于心血管患者安全、有效有效 2010年版年版APA抑郁症治疗指南指出：所抑郁症治疗指南指出：所有有SNRI类药物均存在类药物均存在增加血压的风险增加血压的风险，尤其是文拉法辛剂量高于尤其是文拉法辛剂量高于150mg/d，或或度洛西汀剂量于度洛西汀剂量于60-120mg/d，并建议患并建议患者进行者进行血压监测血压监测 精神药理学精要精神药理学精要:处方指南处方指南(第二版第二版)一书指出有心脏疾病的患者一书指出有心脏疾病的患者慎用慎用文拉法文拉法辛辛，同样同样度洛西汀对于心功能损害患者度洛西汀对于心功能损害患者亦亦慎用慎用 Practice guidelin
13、e for the treatment of patients with major depressive disorder(3rd version).American Psychiatric Association.2010.于欣、司天梅译.精神药理学精要:处方指南.第二版.北京大学医学出版社.2009.SNRIs对心血管功能的影响对心血管功能的影响 SSRIs对心血管的影响对心血管的影响 15 Taylor D,et al.The Maudsley:the South London and Maudsley NHS Trust 2003 prescribing guidelines.Mar
14、tin Dunitz.2003:138-139.阻断阻断 1受受体可体可能会出现体位性低血压能会出现体位性低血压、头晕或反射性心头晕或反射性心动过速等动过速等1，而帕罗西汀对而帕罗西汀对 1受体几乎无亲合力受体几乎无亲合力2 同样有研究证实同样有研究证实，帕帕罗西罗西汀不仅对缺血性心脏病患者心汀不仅对缺血性心脏病患者心率及心率及心率变异率变异性无明显影响性无明显影响，且不且不影影响血响血压和房室传导压和房室传导间期间期，也不会导致室性心律失常也不会导致室性心律失常3 1.Schatzberg AF.J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 8):26-34.2.赛乐特说明
15、书.3.Roose SP et al.JAMA 1998;279(4):287-91.帕罗西汀对心血管功能的影响小帕罗西汀对心血管功能的影响小 2011年年8月月24日日，美国食品和药物管理美国食品和药物管理局局(FDA)通知医疗保健专业人员和患通知医疗保健专业人员和患者者，抗抑郁药物西酞普兰每日使用剂量抗抑郁药物西酞普兰每日使用剂量不应高于不应高于40mg，因为其可能引起心脏因为其可能引起心脏电活动的异常变化电活动的异常变化 心脏电活动的变化心脏电活动的变化(心电图显示心电图显示QT间期间期延长延长)可导致可导致异常心脏节律异常心脏节律(包括尖端扭包括尖端扭转型室性心动过速转型室性心动过速)
16、，这可能是致命性这可能是致命性的的。有发展成为有发展成为QT间期延长特定风险间期延长特定风险的患者包括潜在的心脏疾病患者和较易的患者包括潜在的心脏疾病患者和较易出现低血钾和低血镁的患者出现低血钾和低血镁的患者 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm#hcp 需注意西酞普兰对心脏电活动的影响需注意西酞普兰对心脏电活动的影响 4.相关的肝肾毒性相关的肝肾毒性 任何一种能造成肝脏损害的化学物任何一种能造成肝脏损害的化学物，都可以被归为肝性都可以被归为肝性毒物毒物，能在人或实验动物中造成剂量依赖性的毒物能在人或实验动物中造成剂量依赖性的毒物，被被称为真性称为真性(可预测性可预测性)肝性毒物肝性毒物 毒物引起肝损伤分为急性毒物引起肝损伤分为急性(包括细胞毒损伤包括细胞毒损伤、淤胆性损淤胆性损伤伤)与慢性与慢性(肝硬化肝硬化、肝门静脉硬化肝门静脉硬化、静脉阻塞性疾病静脉阻塞性疾病)造成急性肝损害的毒物如乙酰氨基酚造成急性肝损害的毒物如乙酰氨基酚、农药等；造成慢农药等；造成慢性肝损害的毒物如无机砷性肝损害的毒物如无机砷、黄曲霉素等黄曲霉素等
