1、Slide 1 哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致 炎症反应的双通道炎症反应的双通道 Slide 2 Adapted from National Institutes of Health Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention:A Pocket Guide for Physicians and Nurses.Publication No.95-3659B.Bethesda,MD:National Institutes of Health,
2、1998;Bjermer L Respir Med 2001;95:703-719.炎症反应在哮喘中的重要性炎症反应在哮喘中的重要性 哮喘本质上是一种炎症反应疾病 炎症反应导致气管收缩及气道高反应性，从而产生症状 对轻中度哮喘病人应首先进行控制炎症的治疗 Slide 3 抑制多种炎症介质 细胞因子 粘附分子 可诱导的酶 对炎性反应的多种作用 Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎症反应的双通道 皮质激素的作用皮质激素的作用 Slide 4 尽管使用了吸入
3、激素，气道炎症仍持续存在尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在 ICS=inhaled corticosteroids;OCS ICS=received oral corticosteroids with or without ICS Adapted from Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.20,000 10,000 1,000 100 10 1 Eosinophil 103/g sputum Control group 轻到中度哮喘轻到中度哮喘 ICS low-dose(n=10)ICS high-dose(n=1
4、5)OCS(n=10)OCS ICS(n=7)重度哮喘重度哮喘 p0.01 p0.001 p0.001 p0.01 n=74 Slide 5 白三烯白三烯 其它炎性介质其它炎性介质 This slide is an artistic rendition.Adapted from Holgate ST,Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S1-S4;Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S18-S36;Henderson WR Jr et a
5、l Am J Respir Crit Care Med 2002;165:108-116;Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Varner AE,Lemanske RF Jr.In Asthma and Rhinitis.Oxford,UK:Blackwell Science,2000:1172-1185.无炎症反应无炎症反应 炎症反应炎症反应 哮喘哮喘 白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性 Slide 6 炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯
6、受体的表达半胱氨酰白三烯受体的表达 Neutrophil Monocyte Macrophage Basophil Pluripotent hemopoietic stem cell T Cells Eosinophil B Lymphocyte CCR3 CD4+CD8+CD19 M-CSF,GM-CSF,IL-3 LTC4,LTD4,LTE4 LN5 Mast Cell LTC4 LTD4 LTE4 M-CSF GM-CSF IL-5 IL-3 GM-CSF LTC4 LTD4 LTE4 CD14 IL5R Represents the CysLT1 receptor Adapted fr
7、om Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233;Mellor et al Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:7964-7969 CysLT1R CD34+Slide 7 炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用 嗜酸细胞嗜酸细胞 肺巨噬细胞肺巨噬细胞 Smooth-muscle cell B淋巴细胞淋巴细胞 CysLT=cysteinyl leukotriene;PBMC=peripheral blood mononuclear cell
8、s Adapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.单核细胞单核细胞 Slide 8 Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎症反应的双通道 白三烯是强大的炎症介质白三烯是强大的炎症介质 其它介质受体其它介质受体 其它介质其它介质 光胱氨酰光胱氨酰 白三烯受体白三烯受体 光胱氨酰光胱氨酰 白三烯白三烯 Slide 9 Adapted from Hay DWP
9、 et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.炎症细胞炎症细胞 (肥大细胞肥大细胞,嗜酸性细胞嗜酸性细胞)感觉神经感觉神经(C纤维纤维)CysLTs 水肿水肿 血管血管 粘液转运减少粘液转运减少 嗜酸性细胞嗜酸性细胞 内流内流 阳离子蛋白释放，阳离子蛋白释放，上皮细胞损伤上皮细胞损伤 收缩和增生收缩和增生 气道平滑肌气道平滑肌 粘液分泌增多粘液分泌增多 气道上皮气道上皮 炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用 Slide 10 p=NS between groups Adapted from OShaughn
10、essy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.18.7 20 16 12 8 4 0 Urinary LTE4 excretion(ng/mmol creatinine)18.4 Placebo Fluticasone propionate 吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响 1000g 虽然氟虽然氟替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄(p 0.02),(p 0.02),但在降低尿但在降低尿LTE4LTE4浓度方面无显著效果浓度方面无显著效果 治疗期治疗期141
11、4天天,洗脱期洗脱期2121天天后交叉，最后一天过敏原刺激后交叉，最后一天过敏原刺激 N=10N=10 Slide 11*p0.05 vs.baseline Adapted from Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.0.3 0.2 0.1 0 Urinary LTE4(ng/mg creatinine)Post-allergen challenge Baseline Control Prednisone*口服强的松对尿中白三烯量的影响口服强的松对尿中白三烯量的影响 Slide 12*p0.02 vs.norm
12、al individuals;*p0.05 vs.normal individuals Adapted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909.14 12 10 8 6 4 2 0 Sputum CysLT levels(ng/ml)Controls 控制控制(n=10)6.4 All patients with asthma 所有哮喘患者所有哮喘患者(n=26)9.4*Patients with persistent asthma 持续性哮喘持续性哮喘(n=10)11.4*Patients with
13、acute attacks 急性发作急性发作(n=12)13*吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响 Slide 13 LABA=long-acting beta2 agonist Adapted from Currie GP et al Am J Respir Crit Care Med(in press).0 100 200 Change in eosinophils(106/L)from run-in ICS+LABA+Montelukast ICS+LABA ICS ICS+Montelukast p0.05 p0.05 而白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在I
14、CS基础上可进一步减少气道炎症 炎症反应的双通道 长效长效 2受体激动剂不具有抗炎作用受体激动剂不具有抗炎作用 Slide 14*p0.05 compared with beclomethasone Adapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0 Eosinophil counts(change from baseline 103/l)Placebo Beclomethasone Montelukast+beclomethas
15、one Montelukast*1*Treatment group 同时针对炎症双通道的治疗可更好控制哮喘炎症 炎症反应的双通道炎症反应的双通道 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症 Slide 15 block steroid-sensitive mediators blocks the effects of CysLTs 吸入激素吸入激素 孟鲁司特孟鲁司特 白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，作用于炎症反应的双通道作用于炎症反应的双通道 The slide represents an artistic rend
16、ition.Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.对类固醇敏感的介质对类固醇敏感的介质 play a key role in asthmatic inflammation 光胱氨酰白三烯光胱氨酰白三烯play a key role in asthmatic inflammation 类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成 双通道双通道 Slide 16 抑制多种用炎症介质(TNF、IL-6、粘附分子）抑制炎症反应过程 通过白三烯通道 通过对激素敏感的通道 LTRAs=leukotriene receptor antagonists Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎症反应的双通道 白三烯受体拮抗剂的作用
