1、Graves病和肝损害 肝损害肝损害 病例基本情况 男性，35岁 就诊原因：2011年2月因“发现颈部增粗1月，心悸多汗2周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数23次，体重无明显减轻 既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史 神清，精神可 双眼无突出 甲状腺III肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结节 HR 100次/分 手震颤（+）临床体征 甲状腺功能甲状腺功能 FT3 12.64 pmol/L（2.80-7.10）FT4 35.70 pmol/L（11.46-23.17）TSH 0.001 IU/ml（0.35-5.50）TRAb
2、20.5（1.75U/L）；TPOAb 76 U/L（034 IU/ML）血常规正常血常规正常 生化检查 B超超 双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富 。甲状腺上动脉流速：左95cm/s、右82cm/s 影像学检查 综上所述，患者被诊断为综上所述，患者被诊断为Graves甲亢甲亢 能立刻开始用药么？能立刻开始用药么？Q 甲亢性肝损害的定义及发生机制 Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害 发生机制 甲状腺激素的直接毒性作用 甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良 心力衰竭及感染、休克 甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力 1.
3、张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54 甲亢性肝损害发生率高 1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1 文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2 甲亢性肝损害的发生率为甲亢性肝损害的发生率为39.7%1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54 甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高 张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-14
4、7 N=503 肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加 病程病程6个月的肝损害个月的肝损害患者占整体肝损害的患者占整体肝损害的 69.0%69.0%31.0%病程病程6个月个月 张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 病程病程6个月个月 甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加 张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，以指导合理用药以指导合理用药 肝功能肝功能 ALT 94 IU/L（444）AST 72 IU/L（1042）ALP 160 IU/L（40120）r-GT 76
5、 IU/L（764）总胆红素 23.1mol/L（3.425.1）间接胆红素 19.1mol/L（020）白蛋白39g/L（3255）患者肝功能检查 此例此例Graves甲亢患者被诊断为合并肝功能异常甲亢患者被诊断为合并肝功能异常 为进一步排除肝脏本身疾病，为进一步排除肝脏本身疾病，复查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余阴性；HCV病毒指标阴性；抗HEV-IgG阴性；HEV-IgM阴性 腹部B超提示轻度脂肪肝 Graves甲亢诊断明确，据上述检查考虑甲亢诊断明确，据上述检查考虑 肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常 患者肝脏
6、功能的进一步排查 对对Graves甲亢合并肝功能异常的患者应甲亢合并肝功能异常的患者应 如何合理选择甲亢治疗药物？如何合理选择甲亢治疗药物？Q 不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害 1.Malozowski S,Chiesa A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-3163 2.Aydemir S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308 PTU 以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高1 MMI 以胆汁淤积为主2，主要表现为胆红素升高 PTU肝毒性发生率显著高于MMI Werner MC,et al
7、.The American Journal of the medical sciences,1989;297(4):216-219 MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度 Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267 PTU是美国第三位第三位导致患者肝移植的药物 对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析 PTU诱导肝移植占整诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的体药物诱导肝移植的 9.5%Russo Mw,et al.Liver Trans
8、plantation,2004;10(8):1018-1023 不同年龄段，PTU诱发的重度肝损害发生率 0.86%0.28%0.09%0.06%0.0%0.2%0.4%0.6%0.8%1.0%61重重度度肝肝损损害害发发生生率率Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267 重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭 使用PTU后接受肝移植的患者中儿童占30%Rivke
9、es SA,Mattison DR.Int J Pediatr Endocrinol.2009;2009:132041 根据OPTN和UNOS数据库对1990-2007年中23例PTU相关肝移植受者进行分析，其中儿童占30%没有没有MMI相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人 PTU相关肝移植患者中相关肝移植患者中儿童占儿童占 30%不同年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTU 0.00%0.05%0.08%0.05%0.0%0.2%0.4%0.6%0.8%1.0%61重重度度肝肝损损害害发发生生率率Rivkees SA,Szarfman A.J Cl
10、in Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267 重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭 FDA对PTU的安全性提出黑框警告黑框警告！如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3个月或仅仅在妊娠前使用。FDA药物不良事件报告系统 345010203040PTUMMI重度肝损害事件报告数1969-2009年间报告的重度肝损害
11、病例数 建议建议 予以忌碘饮食 赛治赛治15mg qd，护肝片4片 tid 因患者肝酶指标升高，未超过标准值的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗 由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗 康忻5mg qd 二周复查肝功能+血常规 患者治疗处方 2周后：周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降(ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；ALP 152 IU/L；r-GT 65IU/L；总胆红素 19.6mol/L；间接胆红素 15.5mol/L；白蛋白37g/L）1月后：月后：患者自觉症状较前略好转 甲状腺功能：FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04p
12、mol/L；TSH 0.001IU/ml 肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 150 IU/L；r-GT 61 IU/L；总胆红素 15.2mol/L；间接胆红素 13.4mol/L；白蛋白 38g/L 继续赛治继续赛治15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功 剂量调整 1月后：月后：甲状腺功能恢复到正常水平 肝酶水平恢复正常 赛治逐步减量、停保肝药 每每2月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平 剂量调整 药物性肝损害如果发生，
13、如何处理？药物性肝损害如果发生，如何处理？Q 病例 基本情况：女性，33岁 就诊原因：2011年3月因“怕热多汗，一月内体重下降3kg”于外院诊治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常规正常。给予他巴唑10mg tid+普奈洛尔 10mg tid。服药3周来我院诊治 既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史 查体 神清 眼球无外突 甲状腺II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未扪及结节 HR 120次/分 手震颤（+）生化检查 甲状腺功能：FT3 9.90pmol/L（2.80-7.10）FT4 29.25pmol/L（11.46-23.17）TSH 0.
14、001 IU/ml（0.35-5.50）TRAb 11.2（1.75U/L）TPOAb 28 U/mL（0-34）肝功能：ALT 138 IU/L（444U/L）、AST 94 IU/L（1042）、ALP 172 IU/L（40120）、r-GT 98 IU/L（764）、总胆红素19.6umol/L（3.425.1）、间接胆红素15.4umol/L（0-6.8）血常规正常 影像学检查 B超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富 诊断 Graves 甲亢 药物性肝损害（他巴唑）患者肝酶指标升高，该采取什么措施？患者肝酶指标升高，该采取什么措施？是否立刻停药？是否立刻停药？Q 药物性肝损害的诊断
15、ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内 有文献报道，最早服药1天内发生，最长可在1年后发生 药物性肝损害药物性肝损害 甲亢性肝损害甲亢性肝损害 临床及实验室检查肝损害的证据 有 有 肝损害发生时间 用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重 用药前肝功异常 停用抗甲药物后可否逆转 可 不可 是否患其他影响肝功的临床疾病 无 有，例如：导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等慢性肝损、肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎 是否同时使用其他肝毒性药物 无 可能有 药物性肝损害的诊断（1）亚临床肝损害）亚临床肝损害 病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内
16、，持续时间较短 其发生率高达30%（2）显著肝损害）显著肝损害 病人常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重 不需停药，可减少剂量继续治疗 保肝 密切观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药 ATD致肝功能受损的治疗（亚临床肝损害）首诊处方 给予抗甲状腺药物等治疗，赛治15mg qd+维生素B4 30mg qd+美托洛尔 25mg qd+护肝片4片tid 每二周复查肝功能+血常规 每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量 患者肝酶指标升高在标准值患者肝酶指标升高在标准值3 3倍以内，为亚临床肝损害。倍以内，为亚临床肝损害。故先将他巴唑故先将他巴唑10mg tid10mg tid改为赛治改为赛治15mg qd15mg qd，同时进行保，同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况肝治疗，并密切随访肝功能状况 根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降 因此继续维持赛治因此继续维持赛治15mg qd15mg qd，及口服保肝药治疗，密，及口服保肝药治疗，密切观察肝功能切
