1、神经系统神经系统遗传性疾病遗传性疾病 北京协和医院神经科北京协和医院神经科 彭斌彭斌 Neurology,PUMCH 简介简介 先天性疾病、家族性疾病（单个家族？多个家族？环境因先天性疾病、家族性疾病（单个家族？多个家族？环境因素）素）神经系统遗传病：居各系统遗传病之首，神经系统遗传病：居各系统遗传病之首，60%以上，国以上，国内神经系统单基因遗传病患病率内神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万，以遗传万，以遗传性共济失调和进行性肌营养不良症最常见性共济失调和进行性肌营养不良症最常见 发病年龄：任何年龄均可发病，与疾病类型有关发病年龄：任何年龄均可发病，与疾病类型有关 Neurology
2、,PUMCH 神经系统遗传疾病的分类神经系统遗传疾病的分类 根据遗传物质改变分类：根据遗传物质改变分类：一、一、单基因遗传病单基因遗传病：-常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等。缩等。-常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症 -X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良 -X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症 二、二、多基因遗传病多基因遗传病：癫痫、帕金森病、老年性痴呆癫痫、帕金森病、老年性痴呆 Neurol
3、ogy,PUMCH Neurology,PUMCH 三、三、线粒体遗传病线粒体遗传病：线粒体肌病、线粒体脑肌病等线粒体肌病、线粒体脑肌病等 四、四、染色体病染色体病：21 三体综合征（先天愚型）三体综合征（先天愚型）根据病变的部位分类根据病变的部位分类：遗传性周围神经病、遗传性脊髓遗传性周围神经病、遗传性脊髓-脑干脑干-小脑系统疾病、遗传性小脑系统疾病、遗传性锥体外系疾病、遗传性运动神经元病、遗传性肌肉疾病等锥体外系疾病、遗传性运动神经元病、遗传性肌肉疾病等 Neurology,PUMCH 神经系统遗传病的症状学神经系统遗传病的症状学 智能发育不全（智能发育不全（Mental Retardat
4、ion）-精神发育迟滞：精神发育迟滞：重度（白痴，智商重度（白痴，智商030）中度（痴愚，智商中度（痴愚，智商3050）轻度（鲁钝，智商轻度（鲁钝，智商5070）见于大多数常染色体病，遗传代谢病见于大多数常染色体病，遗传代谢病 痴呆（痴呆（Dementia）-常见于常见于Huntington舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆-帕金森综合征、痴呆帕金森综合征、痴呆-肌萎缩侧索硬化等肌萎缩侧索硬化等 Neurology,PUMCH 行为异常（行为异常（Abnormal Behavior）-发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，攻击行为，人格行为异发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，
5、攻击行为，人格行为异常，如自毁容貌等。常，如自毁容貌等。语言障碍（语言障碍（Speech Disorder）-智能障碍多伴有语言障碍智能障碍多伴有语言障碍 -发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音困难、运动障碍性发音困难困难、运动障碍性发音困难 -先天性聋哑，猫叫综合征等先天性聋哑，猫叫综合征等 Neurology,PUMCH 不自主运动（不自主运动（Involuntary Movement）-震颤（震颤（Tremor）：原发性震颤，遗传性共济失调）：原发性震颤，遗传性共济失调 -舞蹈动作（舞蹈动作（Chorea）：）：
6、Huntington病病 -手足徐动（手足徐动（Athetosis）：肝豆状核变性、苍白球黑质变性等）：肝豆状核变性、苍白球黑质变性等 -扭转痉挛（扭转痉挛（Torsion Spasm）：原发性肌张力障碍）：原发性肌张力障碍 -肌阵挛（肌阵挛（Muscle Clonus）：肌阵挛性癫痫等）：肌阵挛性癫痫等 -肌束颤动（肌束颤动（Fasciculation）：家族性肌萎缩侧索硬化等）：家族性肌萎缩侧索硬化等 -口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等 Neurology,PUMCH 共济失调（共济失调（Ataxia）-多呈对称性多呈对称性 -躯干共济失调早，症状明
7、显躯干共济失调早，症状明显 -慢性起病，进行性加重慢性起病，进行性加重 抽搐（抽搐（Convulsion）除原发性癫痫外，继发出现的全身性大发作、局限性除原发性癫痫外，继发出现的全身性大发作、局限性及精神运动性发作等。结节性硬化等及精神运动性发作等。结节性硬化等 Neurology,PUMCH 瘫痪（瘫痪（Paralysis）上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪 感觉异常（感觉异常（Abnormal Sensation）多见下肢远端对称性分布多见下肢远端对称性分布 肌肉异常肌肉异常 -肌张力减低（肌张力减低（Hypomyotonia）-肌张力增高（肌张力增高（H
8、ypermyotonia）-肌萎缩（肌萎缩（Muscular Atrophy）-假性肌肥大（假性肌肥大（Muscular Pseudohypertrophy）Neurology,PUMCH 特殊体征特殊体征 Sturge Weber Syndrome Neurology,PUMCH 神经纤维瘤病神经纤维瘤病 Neurofibromatosis Neurology,PUMCH 神经系统神经系统遗传性疾病的诊断遗传性疾病的诊断 临床资料临床资料 年龄、性别、症状和体征年龄、性别、症状和体征 系谱分析系谱分析 两代以上、同胞两代以上、同胞 常规常规 辅助检查辅助检查 血清学检查（肌酶谱、血清铜蓝蛋白
9、）、电生理、影像学检查血清学检查（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检查和病理学检查和病理学检查 遗传物质及基因产物检测遗传物质及基因产物检测：染色体检查：三体综合征、染色体检查：三体综合征、基因诊断：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等基因诊断：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等 基因产物检测：假性肥大肌营养不良基因产物检测：假性肥大肌营养不良 Neurology,PUMCH 神经系统遗传病的预防和治疗神经系统遗传病的预防和治疗 预防预防：适龄结婚与生育，避免近亲结婚，遗传咨询，产前诊适龄结婚与生育，避免近亲结婚，遗传咨询，产前诊断断，（，（人流人流）治疗治疗 目前治疗较困难。目前治疗较困难。
10、对症治疗为主：药物治疗、手术治疗、饮食治疗对症治疗为主：药物治疗、手术治疗、饮食治疗 基因治疗基因治疗 Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 一、概述：一、概述：是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一大类中枢神经系统变性疾病。具有大类中枢神经系统变性疾病。具有遗传背景遗传背景、共济共济失调失调的临床体征及的临床体征及脊髓、小脑、脑干损害脊髓、小脑、脑干损害为主的病为主的病理改变等特征。理改变等特征。除了脊髓、小脑和脑干及其传导纤维受累以外，常除了脊髓、小脑和脑干及其传导纤维受累以外，常常
11、还累及脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘常还累及脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑及大脑皮质。还可伴有其它系统异常。脑及大脑皮质。还可伴有其它系统异常。Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 1993年，年，Greenfield分类：依据疾病病变主要累及神经系统的分类：依据疾病病变主要累及神经系统的部位分为：部位分为：以以脊髓型脊髓型为主的遗传性共济失调：为主的遗传性共济失调：弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)型共济失调为代表。型共济失调为代表。以以小脑小脑为主的遗传性共济失调为主的遗传性共济失调：小脑皮质萎缩；小脑脑小脑
12、皮质萎缩；小脑脑 干萎缩干萎缩。特发性特发性晚发性小脑共济失调晚发性小脑共济失调 Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 19931993年年,Harding,Harding根据患者临床特点、遗传方式和生化改变进行了根据患者临床特点、遗传方式和生化改变进行了分类。分类。一一、早发性共济失调，常染色体隐性遗传、早发性共济失调，常染色体隐性遗传 二二、晚发性共济失调，常染色体显性小脑性共济失调、晚发性共济失调，常染色体显性小脑性共济失调ADCAADCA -ADCA IADCA I：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，无视网膜色素变性：伴有眼肌麻痹或锥
13、体外系特征，无视网膜色素变性 -ADCA IIADCA II：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性 -ADCA IIIADCA III：纯：纯ADCAADCA 三三、已知生化异常的共济失调、已知生化异常的共济失调 Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 1863年年Friedreich首先报道，常染色体隐性遗传。首先报道，常染色体隐性遗传。9q1321.1，GAA异常扩增异常扩增 病理改变病理改变：病变主要累及脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊：病变主要累及脊髓后
14、索、脊髓小脑束和皮质脊髓束，后根神经节大神经细胞有髓纤维病变明显，脑干、髓束，后根神经节大神经细胞有髓纤维病变明显，脑干、小脑病变较轻小脑病变较轻 本病起病年龄早，多在本病起病年龄早，多在10岁以前发病岁以前发病(8-15岁岁)，隐袭起病，隐袭起病，偶见婴儿和偶见婴儿和50岁以后起病岁以后起病 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调 Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调 一、一、临床症状临床症状：首发症状为共济失调步态，如果起病年龄早，：首发症状为共济失调步态，如果起病年龄早，可在学走路时即表现步态不稳，可在学走路时
15、即表现步态不稳，笨拙；如起病年龄笨拙；如起病年龄 晚，可在正常走路数年后渐渐出现步态不稳、共济失晚，可在正常走路数年后渐渐出现步态不稳、共济失 调表现，以后出调表现，以后出 现上肢动作不稳，意向性震颤，呐吃现上肢动作不稳，意向性震颤，呐吃 性语言，辩距不良等，也可见肢体的假性手足徐动和性语言，辩距不良等，也可见肢体的假性手足徐动和 舞蹈样运动。舞蹈样运动。二、二、体格检查体格检查：常见肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪。肌：常见肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪。肌 张力低下，晚期可见肌萎缩张力低下，晚期可见肌萎缩。Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失
16、调共济失调 感觉障碍感觉障碍：几乎所有病例早期即出现下肢的深感觉障碍，以后几乎所有病例早期即出现下肢的深感觉障碍，以后 可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。反射异常反射异常：下肢键反射均表现减低或消失，后期上肢腱反射也：下肢键反射均表现减低或消失，后期上肢腱反射也 减低或消失。减低或消失。晚期几乎所有病例均出现单侧或双侧晚期几乎所有病例均出现单侧或双侧病理反射病理反射。多数病例出现眼球震颤，少数病例精神发育迟缓、轻度痴多数病例出现眼球震颤，少数病例精神发育迟缓、轻度痴呆呆。Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调 骨骼异常骨骼异常亦为本病特征之一，表现为脊柱侧弯或前亦为本病特征之一，表现为脊柱侧弯或前凸；弓形足可见于凸；弓形足可见于75一一80的病例，后者可能为的病例，后者可能为家族成员中唯一的体征。不少病例合并心脏扩大、家族成员中唯一的体征。不少病例合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。心脏杂音、电图异常。无特殊治疗。无特殊治疗。Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调
