1、晚发型遗传代谢性神经病晚发型遗传代谢性神经病 的诊治进展的诊治进展 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 焉传祝焉传祝 IEMs 概 念 遗传代谢病（遗传代谢病（Inborn errors of metabolismInborn errors of metabolism，IEMsIEMs）代谢：细胞内物质的合成与分解（酶促反应）血、尿中浓度增加 A B C D a b E F 细胞、体液中浓度下降、不足 MADD:multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency)脂肪代谢障碍脂肪代谢障碍 MADD GA Type II Lipid storage myopa
2、thy ETF:QOETF:QO 遗传代谢病分类遗传代谢病分类 蛋白代谢病蛋白代谢病 Aminoacidopathies,Organic acidopathies,Urea cycle defects).碳水化合物代谢病碳水化合物代谢病 Carbohydrate intolerance disorders,Glycogen Storage Disorders,Disorders of Gluconeogenesis and Glycogenolysis 脂肪代谢病脂肪代谢病 Fatty acid Oxidation Defects(MCADD,MADD)线粒体病线粒体病 (MELAS,KSS,
3、CPEO)溶酶体病溶酶体病 Gauchers disease,Niemann-Pick disease 过氧化体病过氧化体病 (Zellweger syndrome,Adrenoleucodystrophy).微量金属病微量金属病 (Menkes Kinky Hair syndrome,Wilsons disease).遗传代谢病的发病率遗传代谢病的发病率 氨基酸病氨基酸病 7.6 7.6 18.718.7 (除外苯丙酮尿）除外苯丙酮尿）苯丙酮尿症苯丙酮尿症 7.5 7.5 8.18.1 有机酸尿症有机酸尿症 3.7 3.7 12.612.6 尿素循环病尿素循环病 1.9 1.9 4.54.5
4、 糖原累积病糖原累积病 2.3 2.3 6.86.8 溶酶体累积病溶酶体累积病 7.6 7.6 19.319.3 过氧化体病过氧化体病 3.5 3.5 7.47.4 线粒体病线粒体病 3.2 3.2 20.320.3 英国：每英国：每10万人口发病率万人口发病率 Columbia (1969-1996，Caucasian)West Midlands（1999-2003，Black，11%）Sanderson S,The incidence of inherited metabolic disorders in the west midlands UK.Arch Dis Child 2006 C
5、linical types of MADD Neonatal Infancy Childhood Adolesence Adulthood Vomiting +Hepatic dysfunction +Coma +Ataxia +/-0dor of sweaty feet +/-Ketone body Hypoglycemia +Acidosis +Ammonia +/-+/-Hypotonia +Exercise intolerance +/-+Lipid storage +已经明确病因的遗传代谢病 230种 我国每年约2000万出生人口中，推测有 4050万患者 晚发型的比例尚不清楚 枫糖
6、尿症（枫糖尿症（MSUDMSUD）四氢生物蝶呤缺陷症四氢生物蝶呤缺陷症 原发性肉碱缺乏症原发性肉碱缺乏症 生物素缺陷症生物素缺陷症 脑肌酸缺乏症脑肌酸缺乏症 原发性辅酶原发性辅酶Q Q1010缺陷缺陷 ADAD遗传的遗传的DRDDRD 脑叶酸缺乏症脑叶酸缺乏症 吡哆醇缺乏症吡哆醇缺乏症 GLUT1GLUT1缺陷症缺陷症 戊二酸尿症戊二酸尿症2 2型型(MADD)(MADD)CblCCblC缺陷病缺陷病 维生素维生素E E缺乏症缺乏症 WilsonWilson病病 可治疗的可治疗的 IEMs 在导致智障的遗传代谢病中，可治疗的有在导致智障的遗传代谢病中，可治疗的有80种之多种之多 神经遗传代谢病
7、的诊断方法神经遗传代谢病的诊断方法 基因 突变 酶活性缺陷 代谢产物聚集 临床 表现 基因检测 尿筛查 质谱检测 临床诊断 酶活性检测 遗传代谢病常见的临床表现遗传代谢病常见的临床表现 神经系统异常神经系统异常：急性反复发作性脑病，昏迷 进行性痴呆、智力低下、脑瘫、锥体外系病变 慢性起病的脊髓病、周围神经病、肌病表现 代谢性酸中毒：代谢性酸中毒：严重呕吐、高氨血症、低血糖 肝脏损害：肝脏损害：肝肿大或功能不全 特殊气味特殊气味 伴有异常汗味或尿味的遗传性疾病伴有异常汗味或尿味的遗传性疾病 气味气味 化合物化合物 疾病疾病 鼠尿味、霉臭味鼠尿味、霉臭味 苯乙酸苯乙酸 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 咖喱味
8、咖喱味 2 2-氧代异戊酸氧代异戊酸 枫糖尿病枫糖尿病 枫糖浆味或焦糖味枫糖浆味或焦糖味 2 2-氧代异已酸、氧代异已酸、2 2-氧氧代代-3 3甲基戊酸甲基戊酸 枫糖尿病枫糖尿病 汗脚味汗脚味 异戊酸异戊酸 异戊酸血症、异戊酸血症、3 3-羟羟-3 3-甲基戊甲基戊二酸尿症、多种乙酰辅酶缺二酸尿症、多种乙酰辅酶缺陷陷 猫尿味猫尿味 3 3-羟基异戊酸羟基异戊酸 3 3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症甲基巴豆酰甘氨酸尿症 烂白菜味烂白菜味 2 2-羟基丁酸羟基丁酸 多羧化酶缺乏症、甲巯氨酸多羧化酶缺乏症、甲巯氨酸吸收障碍吸收障碍 酸败黄油味酸败黄油味 2 2-氧代氧代-4 4-甲巯丁酸甲巯丁酸 酪氨酸血
9、症酪氨酸血症 酸味气体酸味气体 甲基丙二酸甲基丙二酸 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 甲硫味甲硫味 硫化氢硫化氢 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 臭鱼味臭鱼味 三甲胺三甲胺 三甲胺尿症三甲胺尿症 遗传代谢病常见的临床表现遗传代谢病常见的临床表现 神经系统异常神经系统异常：急性反复发作性脑病，昏迷 进行性痴呆、智力低下、脑瘫、锥体外系病变 慢性起病的脊髓病、周围神经病、肌病表现 代谢性酸中毒：代谢性酸中毒：严重呕吐、高氨血症、低血糖 肝脏损害：肝脏损害：肝肿大或功能不全 特殊气味特殊气味 全身多系统损害全身多系统损害：畸形、特殊面容等 多系统受累表现多系统受累表现 KSS CPEO 戈谢病 Wilson病
10、Menkes 病 MPS 脑腱黄瘤病 类脂蛋白沉积症 MPS 生物素缺陷 14 遗传代谢病的实验室检查线索遗传代谢病的实验室检查线索 血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素 血氨、血气分析等 高氨血症高氨血症 遗传代谢病遗传代谢病急性脑病急性脑病最重要的实验室表现最重要的实验室表现 正常的血氨浓度为正常的血氨浓度为1357umol/L 阴离子间隙阴离子间隙增加的代谢性酸中毒增加的代谢性酸中毒 阴离子间隙阴离子间隙=血清钠血清钠+-Cl-+HCO3-正常为正常为816mEq/L F MELAS患者的典型影像学表现患者的典型影像学表现 影像学线索影像学线索 17 男，男，8岁，因运动发育迟滞、多动岁，因
11、运动发育迟滞、多动1年，头痛呕吐年，头痛呕吐1 MILS/MELAS overlap，mtDNA的的 ND3 C10191T突变突变 MRS乳酸峰 18 Pompe病：GAA酶活性0.4nmol/h/mgPr，正常均值（6.7nmol/h/mgPr）PANK2突变导致的突变导致的HSS患者，典型的患者，典型的虎眼征虎眼征 遗传代谢病的筛查和初步诊断遗传代谢病的筛查和初步诊断 气相、液相和质谱等分析气相、液相和质谱等分析 氨基酸分析 血、尿液氨基酸定量分析 有机酸分析 尿液、血浆、脑脊液等有机酸分析 尿液最为常用 血酰基肉碱和游离肉碱分析 长链脂肪酸分析 嘌呤、嘧啶分析 寡糖和黏多糖分析 酶活性
12、分析酶活性分析 淋巴细胞 滤纸片干血斑 培养的皮肤成纤维细胞 新鲜组织 IEMsIEMs的治疗策略的治疗策略 减少有毒减少有毒 旁路代谢产物旁路代谢产物 补充辅酶补充辅酶 及辅因子及辅因子 纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱 营养支持营养支持 避免应激避免应激 某些药物某些药物 如丙戊酸钠如丙戊酸钠 促进有毒促进有毒 代谢产物代谢产物 的排出的排出 IEMs ERT 减少底物减少底物 摄入摄入 对症治疗对症治疗 IEMs的急性期处理 采取恰当的诊断措施，采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本及时留取治疗前标本 停止摄入蛋白质和某些碳水化合物停止摄入蛋白质和某些碳水化合物 (果糖果糖/半乳糖半乳糖)静脉维
13、持应用葡萄糖和脂肪乳静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳 提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢 纠正急性代谢紊乱，必要时透析纠正急性代谢紊乱，必要时透析 针对所怀疑的疾病开始治疗针对所怀疑的疾病开始治疗 原则：限制前驱物质原则：限制前驱物质 饮食调整、保证热量供应饮食调整、保证热量供应 补充辅酶类营养素补充辅酶类营养素 部分疾病补充特殊奶粉或氨基酸粉部分疾病补充特殊奶粉或氨基酸粉 如：丙酸尿症，单独型甲基丙二酸尿症如：丙酸尿症，单独型甲基丙二酸尿症 IEMsIEMs的饮食治疗 早发型早发型MMAMMA：去除异亮氨酸、：去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的
14、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉特殊氨基酸粉或配方奶粉 采用饮食治疗的某些遗传性代谢病 疾疾 病病 缺缺 陷陷 临床特征临床特征 饮食治疗饮食治疗 氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 进行性智能落后进行性智能落后 限苯丙氨酸限苯丙氨酸 枫糖尿症枫糖尿症 支链支链-酮酸脱羧酶酮酸脱羧酶 急性脑病急性脑病/代酸代酸/智能落后智能落后 限亮氨酸限亮氨酸/异亮氨酸异亮氨酸/缬氨酸缬氨酸 高胱氨酸尿症高胱氨酸尿症 胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶 体高体高/晶体脱位晶体脱位/血栓血栓/智障智障 限甲硫氨酸限甲硫氨酸,补充维生素补充维生素B6/甜菜碱甜
15、菜碱 酪氨酸血症酪氨酸血症I型型 延胡素酰乙酰乙酸酶延胡素酰乙酰乙酸酶 急性肝衰竭急性肝衰竭/肝硬化肝硬化 限苯丙氨酸限苯丙氨酸，酪氨酸酪氨酸 赖氨酸蛋白不耐赖氨酸蛋白不耐 二元氨基酸转运缺陷二元氨基酸转运缺陷 高氨性脑病高氨性脑病 限蛋白限蛋白，补充瓜氨酸补充瓜氨酸 尿素循环酶缺陷尿素循环酶缺陷 尿素生物合成任何酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷 高氨性脑病高氨性脑病/智能落后智能落后 限蛋白限蛋白，补充苯甲酸补充苯甲酸、精氨酸等精氨酸等 有机酸代谢障碍有机酸代谢障碍 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A变位酶变位酶 代谢性酸中毒代谢性酸中毒/高氨血症高氨血症 限亮氨酸限亮
16、氨酸/缬氨酸缬氨酸/甲硫氨酸甲硫氨酸,补肉碱补肉碱 丙酸血症丙酸血症 丙酰辅酶丙酰辅酶A羧化酶羧化酶 代谢性酸中毒代谢性酸中毒/高氨血症高氨血症 限亮氨酸限亮氨酸/缬氨酸缬氨酸/甲硫氨酸甲硫氨酸,补肉碱补肉碱 异戊酸血症异戊酸血症 异戊酰辅酶异戊酰辅酶A脱氢酶脱氢酶 代谢性酸中毒代谢性酸中毒/高氨血症高氨血症 限蛋白限蛋白，补充肉碱补充肉碱/甘氨酸甘氨酸 戊二酸尿症戊二酸尿症I型型 戊二酰辅酶戊二酰辅酶A脱氢酶脱氢酶 代谢酸中毒代谢酸中毒/肌张力异常肌张力异常/惊厥惊厥 限色氨酸限色氨酸/赖氨酸赖氨酸 糖代谢障碍糖代谢障碍 半乳糖血症半乳糖血症 半乳糖半乳糖1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 肝功能异常肝功能异常/溶血贫血溶血贫血/白内障白内障 限半乳糖限半乳糖/乳糖乳糖 遗传性果糖不耐遗传性果糖不耐 果糖果糖1-磷酸醛缩酶磷酸醛缩酶 低血糖低血糖/乳酸酸中毒乳酸酸中毒 限果糖限果糖/蔗糖蔗糖 糖原累积病糖原累积病I型型 葡萄糖葡萄糖6-磷酸酶磷酸酶 低血糖低血糖/乳酸中毒乳酸中毒/高甘油三酯高甘油三酯 限果糖限果糖/半乳糖半乳糖,频饲葡糖频饲葡糖/葡糖聚体葡糖聚体 肠双糖酶缺乏肠双糖酶
