1、糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症 之“微血管病变”微血管病变”广元市中医院 内分泌代谢科 张炜 目目 录录 糖尿病慢性并发症的糖尿病慢性并发症的流行病学及危害流行病学及危害 糖尿病微血管并发症发病机制糖尿病微血管并发症发病机制 从从UKPDSUKPDS后续研究看高血糖记忆后续研究看高血糖记忆 羟苯磺酸钙的药理作用及应用羟苯磺酸钙的药理作用及应用 糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症 微血管病变微血管病变 大血管病变大血管病变 眼底病变 心肌病 神经病变 糖尿病足 周围血管病 缺血性脑血管病 冠心病 肾 病 微血管病变微血管病变 大血管病变大血管病变 眼底病变 肾 病 神经病变 眼底病变 肾 病 心
2、肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 周围血管病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 缺血性脑血管病 周围血管病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 冠心病 缺血性脑血管病 周围血管病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 大血管病变大血管病变 微血管病变微血管病变 大血管病变大血管病变 微血管病变微血管病变 肾 病 大血管病变大血管病变 微血管病变微血管病变 肾 病 眼底病变 肾 病 神经病变 眼底病变 肾 病 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 周围血管病 糖尿病足 心肌病
3、神经病变 眼底病变 肾 病 缺血性脑血管病 周围血管病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 冠心病 缺血性脑血管病 周围血管病 糖尿病足 心肌病 神经病变 眼底病变 肾 病 大血管病变大血管病变 大血管病变大血管病变 大血管病变大血管病变 大血管病变大血管病变 肾 病 微血管微血管 介于微动脉与微介于微动脉与微静脉之间、直径静脉之间、直径 100m的毛的毛细血管细血管 典型病理改变：微血管基底膜增厚，微血管瘤形成 糖尿病微血管病变 我国糖尿病防治面临巨大挑战我国糖尿病防治面临巨大挑战 糖尿病已成为我国主要致残、致死的原因糖尿病已成为我国主要致残、致死的原因 2006年，年，糖尿病位居
4、住院患者病因第糖尿病位居住院患者病因第 10 位位 糖尿病位居城市居民死亡原因第糖尿病位居城市居民死亡原因第 6 位位 2007年版中国年版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 糖尿病并发症的流行病学糖尿病并发症的流行病学 中国医学科学院学报,2002,24:447-451.糖尿病并发症的危害糖尿病并发症的危害-致残、死亡的主要原因致残、死亡的主要原因 糖尿病视网膜糖尿病视网膜病变病变 成年人致盲 的首要原因 糖尿病肾病糖尿病肾病 终末期肾病的 首要原因2 心血管疾病心血管疾病 糖尿病患者中 每10人有8人 死于心血管事件4 卒卒 中中 危险性 增加2-4倍3 糖尿病神经病变糖尿病神经病变
5、导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原因5 外周血管病变外周血管病变 导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原因5 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102。2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Supp
6、l.1):S78S79 危险因素和并发症危险因素和并发症 大血管病变大血管病变 缺血性心脏病缺血性心脏病 中风中风 周围血管病变周围血管病变 凝血功能障碍凝血功能障碍 血脂异常血脂异常 吸烟吸烟 高血压高血压 微血管病变微血管病变 眼睛眼睛 肾脏肾脏 神经神经 心肌心肌 足足 高血糖高血糖 影响微血管病变发生和发展的因素 山梨醇旁路代谢增强 GH 血液流变学改变 凝血机制失调 血小板功能异常 红细胞 2,3-DPG 糖化血红蛋白 糖尿病慢性并发症 微血管病变微血管病变 目目 录录 糖尿病慢性并发症的糖尿病慢性并发症的流行病学流行病学 糖尿病微血管并发症发病机制糖尿病微血管并发症发病机制 从从U
7、KPDSUKPDS后续研究看高血糖记忆后续研究看高血糖记忆 羟苯磺酸钙的药理作用及应用羟苯磺酸钙的药理作用及应用 Thomas W Jax,Metabolic memory:a vascular perspective,Cardiovascular Diabetology,2010,9:51 1，Giacco F,Brownlee M.Oxidative stress and diabetic complications;Circ Res.2010 Oct 29;107(9):1058-1070.2，Schmidt M,Michal M.Inhibition of sorbitol forma
8、tion in human erythrocytes by calcium dobesilate;Arzneimittelforschung.1989 Apr;39(4):493-5 3，Liu XM,Liu XC et al.Effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy in rats;J Shanxi Medical University.2005 Feb;36(1):33-35 4，Rota I,Chiavaroli C,Garay RP et al.(2004)Reduction of retinal albumin lea
9、kage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin-diabetic rats.Eur J Pharmacol 495:217224 5，Brunet J,Farine JC,Garay RP et al.(1998)Angioprotective action of calcium dobesilate against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat.Eur J Pharmacol 358:213220 糖尿病微血管并发症通
10、路糖尿病微血管并发症通路 DM血管病变的病理生理基础血管病变的病理生理基础 -血小板功能受损血小板功能受损 高血糖高血糖 血小板内血小板内蛋白激酶蛋白激酶C 血小板钙血小板钙平衡紊乱平衡紊乱 血小板表面糖蛋白血小板表面糖蛋白Ib(GpIb)表达表达 内皮源性抗凝因子内皮源性抗凝因子NO、前列环素生成前列环素生成 血小板形态、分血小板形态、分泌功能紊乱泌功能紊乱 血小板与血小板与von willebrand因子、因子、Gp IIb/IIIa连接连接 凝血倾向凝血倾向 增加增加 VII 合成合成 增加增加 VII的激活的激活 增加凝血酶活性增加凝血酶活性 增加纤维蛋白原合成增加纤维蛋白原合成 纤溶
11、减少纤溶减少 增加增加 PAI-1 高血糖对凝血的影响高血糖对凝血的影响 高血糖致血管并发症发生的通路 葡萄糖葡萄糖 6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 6-磷酸果糖磷酸果糖 3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛 1，3-二磷酸甘油醛二磷酸甘油醛 NAD+NADH 多元醇途径多元醇途径 己糖胺途径己糖胺途径 PKC途径途径 AGE途径途径 GAPDH O2-x X x x x 磷酸甘油醛脱氢酶 葡萄糖葡萄糖 山梨醇山梨醇 果糖果糖 NADPH NADP+抗氧化剂的抗氧化剂的 产生受到抑制产生受到抑制 沉积于神经纤维沉积于神经纤维-神经毒性神经毒性 NAD+NADH 强氧化剂强氧化剂 AGE 产生产生 氧化自由基氧化
12、自由基 糖尿病血管糖尿病血管 并发症并发症 多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用 己糖胺途径在糖尿病血管并发症中的作用 己糖胺途径己糖胺途径 中间产物中间产物 UDP-GlcNAc 共价修饰共价修饰 胞核胞核/胞浆胞浆 蛋白质蛋白质 基因基因 转录水平转录水平 共价修饰共价修饰 纤溶酶原激活纤溶酶原激活 抑制物抑制物-1 PAI-1 基因表达基因表达 转录转录 因子因子SP-1 血管内皮型血管内皮型 一氧化氮合一氧化氮合 成酶（成酶（eNOS）PKC亚型激活亚型激活 糖尿病血管并发症糖尿病血管并发症 PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用 eNOS 血糖血糖 DAG PKC（亚型和亚型和 亚型）
13、亚型）ET-1 VEGF TGF 胶原胶原 纤维蛋白形纤维蛋白形成成 PAI-1 纤维蛋白纤维蛋白 溶解溶解 NF-kB 炎性基因炎性基因 表达表达 NAD(P)H 氧化酶氧化酶 血管通透血管通透 性增加性增加 血流异常血流异常 毛细毛细 血管堵塞血管堵塞 血管堵塞血管堵塞 ROS 氧化应激氧化应激 葡萄糖氧化分解葡萄糖氧化分解 AGE对血管内皮细胞的损伤对血管内皮细胞的损伤 血管壁弹性丧失血管壁弹性丧失 血管通透性增加血管通透性增加 血管基底膜增厚血管基底膜增厚 AGE与与APO脂蛋白结合参与脂蛋白结合参与动脉粥样硬化过程动脉粥样硬化过程 AGE 糖尿病糖尿病 血管并发症血管并发症 糖基化糖
14、基化和氧化脂蛋白和氧化脂蛋白 NO灭活灭活 糖基化糖基化修饰抗氧化酶：修饰抗氧化酶：（SOD/过氧化氢酶）产生产生氧化自由基氧化自由基 与与血管内皮细胞血管内皮细胞AGE受体受体（RAGE）结合结合-ROS 产生产生 reactive oxygen species-单核细胞单核细胞激活激活/黏附黏附-聚集聚集 高血糖高血糖 糖基化糖基化 AGE途径在糖尿病血管并发症中的作用途径在糖尿病血管并发症中的作用 超氧化物歧化酶 高血糖导致电子链传递受阻 共同机制线粒体超氧化物生成过多 葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统 高血糖TCA NADH&FADH2(辅酶1还原型/还原型黄
15、素腺嘌呤二核甘酸)跨膜H+电位差复合体III电子传递过氧化中间代谢产物半衰期 ROS Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004 细胞浆细胞浆 高血糖 ROS PARP 细胞核细胞核 磷酸甘油醛脱氢酶 GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症 多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NFNF-kBkB 线粒体线粒体 ROS通过激活（通过激活（ADP-核糖基）聚合酶核糖基）聚合酶(PARP)抑制抑制GAPDH 视网膜病视网膜病肾病肾病神经病变神经病变微血管病变微血
16、管病变大血管病变大血管病变脑血管疾病脑血管疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病外周血管疾病外周血管疾病心肌病变心肌病变其他病变其他病变肾动脉肾动脉糖尿病足糖尿病足 糖尿病患者中，肾 脏病的収生率为30-40%美国肾脏病杂志2007年2月数据 美国数据 DN糖尿病慢性并发症之一 肾组织糖代谢紊乱肾组织糖代谢紊乱 -蛋白质非酶糖化通路 -多元醇通路 -蛋白激酶C（PKC）通路 -氧化应激学说 肾脏微循环障碍肾脏微循环障碍 -血液动力学改变 -微血管病变 -血液流变学改变 细胞因子及生长因子作用细胞因子及生长因子作用 遗传因素遗传因素 糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病发病机制 1.林善琰,糖尿病肾病发病机制研究进展,中华内科杂志2001年11月第40卷第11期 2.王耀珍等,糖尿病肾病发病机制的研究进展,中国药学与临床2008年1月第8卷第1期 3.闵锐等,糖尿病肾病发病机制研究新进展,药品评价2010年第7卷第1期 糖尿病肾病（糖尿病肾病（DNDN）T1DM：主要死亡原因 T2DM：仅次于冠心病和脑血管意外 多见于多见于10年以上病程的患者年以上病程的患者 基础病理改变基础病理改变为肾小球硬化肾小球硬
