1、1 第一章 绪论 一、药剂学的概念一、药剂学的概念与任务与任务 药剂学药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学.药物：药物：能够用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的化学物质.药品：药品：药品是用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的药物产品.药物剂型：药物剂型：为适应临床应用而制备的不同给药形式；是药剂学的核心 药物制剂：药物制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种.制剂学：制剂学：研究制剂制备工艺及其基本理论的科学.二、药剂学任务与主要研究内容二、药剂学任务与主要研究内容 1、药剂学基本理论：药物溶液的形成理论、表面活性剂、药物微粒分散系的基础理论
2、、药物制剂的稳定性、粉体学基础、流变学基础、药物制剂的设计 2、新剂型 3、制剂新技术 4、辅料：制剂必不可少的组成，没有辅料就没有制剂 5、研发中药制剂 6、生物技术药物 特点：药理活性强，剂量小，药物本身毒副作用小；分子量大、稳定性差、吸收性差、半衰期短；提取、纯化工艺复杂，极易染菌、腐败，而失活，并产生热原或致敏物质，生产过程要求低温、无菌操作。7、新机械和新设备 三、药物剂型与药物传递系统三、药物剂型与药物传递系统 1、药物剂型的重要性：、药物剂型的重要性：是药物的传递体，是临床使用的最终形式。不同的剂型产生不同治疗作用、作用速度、毒副作用，剂型可产生靶向作用 2、药物剂型的分类、药物
3、剂型的分类（1）按给药途径：经胃肠道给药剂型经非胃肠道给药剂型（2）按分散系统：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型（3）按形态分类：液体制剂、气体制剂、固体制剂、半固体制剂（4）按制法分类：浸出制剂、无菌制剂 2 3、药物传递系统（、药物传递系统（DDS）是能够改变药物动力学特征或/且能够起到储库作用的药物载体.DDS 设计理念：设计理念：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最大疗效和最小毒副作用.四、辅料在药物制剂中的应用四、辅料在药物制剂中的应用 1、辅料的作用、辅料的作用：有利于制剂形态的形成；使制备过程顺利进行；提高药物的稳定性；
4、调节有效成分作用或改善生理要求 药物辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性等方向发展，并在实践中不断得到广泛应用。五、药典与药品标准简介五、药典与药品标准简介 1、药典：、药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。作为药品生产、检验、供应和使用的依据 性质：性质：是国家监督管理药品质量的法定技术标准 特点：特点：收载品种疗效确切、生产工艺成熟、产品质量稳定可控 2、药品标准：、药品标准：是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定，是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。3、处方药与非处
5、方药、处方药与非处方药 处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件；法定处方：主要是指国家药品标准收载的处方 医师处方：医师对个别病人用药的书面文件 处方药：凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药：是由专家遴选的、不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、购买和使用的药品 OTC 六、六、GMP、GLP 与与 GCP 1、GMP 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 GMP 检查对象：检查对象：人、生产环境、药品制剂生产的全过程 三大要素：三大要素：人为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的
6、系统设计 2、GLP 药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范 3 GLP 检查对象：检查对象：相应的实验设施、适当的动物饲养设施、人 是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则 3、GCP 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范 指在人体进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定制定 GCP 目的：目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。GCP 检查对象：检查对象：人 七、药剂学的沿革七、药剂学的沿革与发展与发展 第二章 药物溶液的形成理论 一、药用溶液的种类一、药用溶液的种类和性质和性质 1、药用溶剂的种类：药用
7、溶剂的种类：（1）水溶剂：水溶剂：水是最常用的极性溶剂。水溶性药物多制备成水溶液。（2）非水溶剂：非水溶剂：药物在水中难溶或不稳定，选择适当的非水溶剂。药用溶剂选择标准：价廉易得、性质稳定、无生理活性、无毒无刺激性 2、药用溶剂的性质、药用溶剂的性质（1）介电常数（）：介电常数（）：溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的溶剂极性小。（2）溶解度：溶解度：指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。常用一定温度下 100g 溶剂中（或 100g 溶液100ml 溶液）溶解溶质的最大克数来表示。
8、特性溶解度：特性溶解度：是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。二、药物的溶解度与溶出速度二、药物的溶解度与溶出速度 1、溶解度测定方法、溶解度测定方法（1）平衡溶解度测量方法：平衡溶解度测量方法：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度 S 并对配制溶液浓度 C 作图，转折点即为该药物的平衡溶解度.4 （2）特性溶解度：）特性溶解度：测定数份不同程度过饱和溶液，将配制好的溶液恒温持续振荡使溶解达到平衡，经离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中
9、的浓度。2、溶解度的溶解度的影响因素：影响因素：（1）药物药物的分子的分子结构结构“相似相溶”：“相似相溶”：药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力溶解度小；反之溶解度大。氢键：氢键：在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。（2）溶剂化作用与水合作用：）溶剂化作用与水合作用：药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水，从而影响药物的溶解度。离子的水合数目随离子半径增大而降低。（3）晶型：）晶型：多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如
10、溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。无定型：无结晶结构的药物。假多晶型：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型改变，形成药物的溶剂化物；稳定型：结晶熵值最小、熔点高、溶解速度慢、溶解度小；亚稳定型：比稳定型熔点低，具有较高的溶解度和溶解速度。（4）粒子大小：）粒子大小：粒子大小在 r=0.1nm100nm 时溶解度与粒子大小有关，R 减小则 S 增加。（5）温度：）温度：药物溶解过程中，溶解度与温度关系 当Hs0 时溶解度随温度升高而升高；当HsC（即 C阴离子型非离子型。静脉给药与口服比较具有较大的毒性；阴、阳离子表面活性剂不仅毒性
11、较大而且还有溶血作用，非离子型表面活性剂也有但一般作用较小。（3）刺激性：）刺激性：各类表面活性剂以外用制剂的形式长期应用或高浓度使用时可能出现皮肤或粘膜损害。非离子型的对皮肤，粘膜的刺激性为最小。11 第五章 药物制剂的稳定性 一、概述：一、概述：药物制剂的稳定性包括化学稳定性（化学特性不变、效价不变）、物理稳定性（外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化）和微生物学稳定性（无菌或微生物检查不超标）、治疗稳定性、毒性稳定性（目前尚缺乏评价方法）。二、药物稳定性的化学动力学基础二、药物稳定性的化学动力学基础 多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。1、药物的稳定性：、药物的稳定性：（1
12、）有效期：）有效期：药物含量下降 10%所需要的时间，用 t0.9表示。（2）半衰期）半衰期：药物含量下降 50%所需要的时间，用 t0.5表示。零级反应：一级反应：2、稳定性、稳定性的影响因素的影响因素（1）pH 值：值：许多酯类、酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。（2）溶剂：）溶剂：大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。（3）离子强度：）离子强度：溶液中加入电解质可使溶液的离子强度增大，导致介质的极性增加。（4）辅料：）辅料：辅料与药物稳定性密切相关。（5）温度温
13、度：Vant Hoff 规则：温度每升高 10，反应速度增加 24 倍。（6）光线：）光线：紫外线易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关，这种物质叫光敏感物质。（7）空气：）空气：主要指氧气。常用去除方法：加热除去液体氧气；通入惰性气体置换；加入抗氧剂，如维 C、焦亚硫酸钠（8）湿度与水分：）湿度与水分：固体药物对水分较为敏感。临界相对湿度（临界相对湿度（CRH）：水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。C
14、RH 越低，表现该药物越容易吸湿。CRHAB=CRHA*CRHB（9）金属离子：）金属离子：制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，对氧化、水解等降解反应有催化作用，如 Cu2+。要避免影响可加入金属螯合剂，如 EDTA-Na KCt1009.0=KCt202/1=Kt105.09.0=Kt693.02/1=12 3、包装材料对药物制剂的、包装材料对药物制剂的稳定性的影响稳定性的影响（1）阻隔作用：）阻隔作用：阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。（2）缓冲作用：）缓冲作用：防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。直接接触药物的包装材料、容器要求：无毒
15、，不与药物发生作用；无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；组分不得脱落或迁移到药品中；对所包装的药物制剂成分不产生吸附。包装材料：包装材料：1）金属：锡：化学惰性，但价格较贵，应用在一些软膏剂中；铝：延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜；2）玻璃：主要成分为 SiO2，化学惰性，不易与药物和氧气作用，但不耐酸碱、剥落碎玻片、透光，可添加其他材料：含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等 3）塑料：聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。
16、4）橡胶：广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移等。4、药物制剂稳定性的测定方法、药物制剂稳定性的测定方法（1）影响因素试验（强化试验）：）影响因素试验（强化试验）：在比加速试验更激烈的条件下进行，原料药要求必须进行此项试验。供试品采用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成10mm 厚薄层，进行以下实验：高温试验高温试验：60温度下放置十天，于第五、十天取样，若供试品有明显变化则在 40条件下同法进行试验。强光照射试验：强光照射试验：于照度为 5000500 Lx 的条件下放置十天，于五、十天取样。高湿度试验：高湿度试验：在 25分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，吸湿严重的产品，应注意包装及 CRH。恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置饱和盐溶液（如 KNO3饱和溶液）（2）加速试验：）加速试验：在超常的条件下进行，目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料 恒温法：恒温法：原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试品要求三批
