1、糖尿病神经病变 新进展及治疗模式的转变 上海交通大学附属第一人民医院 林毅 目录 糖尿病神经病变的流行病学 糖尿病神经病变的外周及中枢表现 痛性不无痛性神经病变 神经病变的诊断技术新视野 糖尿病神经病变预防存在疑惑 目录 糖尿病神经病变的流行病学 糖尿病神经病变的外周及中枢表现 痛性不无痛性神经病变 神经病变的诊断技术新视野 糖尿病神经病变预防存在疑惑 2013年最新IDF糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！online version of IDF Diabetes Atlas:www.idf.org/diabetesatlas 心血管疾病 脑血管疾病 下肢血管病变 神经
2、病变 肾脏病变 视网膜病变 糖尿病足 皮肤病变 糖尿病慢性并发症 DPN：是足部溃疡和截肢的最大危险因素之一 “我惊愕于人们会付一大笔钱给外科医生让他截去一个人的腿但吝啬于保护它”。-萧伯纳 概 况-流行病学 是糖尿病的最常见的长期并发症之一，是糖尿病的最常见的长期并发症之一，发病率高达糖尿病患者的发病率高达糖尿病患者的50%以上以上 在美国，超过在美国，超过60%非外伤性下肢截肢是非外伤性下肢截肢是由糖尿病引起由糖尿病引起 糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，变，510年的病死率明显提高，可达年的病死率明显提高，可达25%50%对对DPN及早明确诊断，有助
3、于及时有效及早明确诊断，有助于及时有效的医学干预，从而可能减慢或停止病情的医学干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或逆转。进展甚或逆转。糖尿病前期和糖尿病患者的DPN患病率%Bongaerts BW,et al.Diabetes Care 2012,35(9):1891-1893 Lu B,et al.PLoS One 2013,8(4):e61053 德国研究 中国研究%IGR：impaired glucose regulation 糖尿病足溃疡：甚至比癌症更糟糕？Armstrong DG,et al.Int Wound J 2007,4(4):286-287 Rayman G,et al.F
4、ast Track for a Foot Attack 2013 在英国，截肢人数已经从2009/2010年的5700例上 升 到 2010/2011 年 的 6000例 据预测到2014/2015，在英格兰将有超过7000例糖尿病患者丌得丌接受截肢手术 截肢的糖尿病患者中，仅有50%存活超过2年 5年死死亡率%100 75 50 25 0 局灶性或多发局灶性神经病变（主要由神经缺血缺氧引起）糖尿病多发性神经病变(DPN)卡压 如正中神经，尺神经，腓神经 远端对称性多发性神经病变(DSPN)(典型 DPN)多发病灶“多发性神经炎”神经根病变 腰骶,胸和颈 单神经病变 非典型 DPNs 自主神经
5、 糖尿病神经病变的分型 Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293 Andrew J.M.et al.Diabetes Care.2005;28(4):956-962（主要由糖毒性/脂毒性/氧化应激等引起）目录 糖尿病神经病变的流行病学 糖尿病神经病变的外周及中枢表现 痛性不无痛性神经病变 神经病变的诊断技术新视野 糖尿病神经病变预防存在疑惑 糖尿病周围神经病变的病理改变 常见的病理改变 是节段性脱髓鞘和轴索变性 有髓鞘 神经纤维 无髓鞘 神经纤维 节段性脱髓鞘 轴突变性 糖尿病并发症的统一发病机制 Brownlee,Nature，
6、2001，414（13）：813-820；Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625 Michael Brownlee 氧化应激 血糖 组织损伤 (神经元损害)多元醇通路 AGE途徂 PKC途徂 己糖胺通路 周围神经解剖结构 Yagihashi S,et al.J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32 血供丌足 1.周围神经被覆神经束膜，仅有少量的小动脉能穿过神经束膜进入神经内膜；2.自主神经末端神经支配分布少，血管的自身调节能力差 血管与神经病变血管与神经病变 正常正常 DPN DPN的微血管受损 Cameron NE
7、,et al.Diabetologia 2001,44(11):1973-1988 糖尿病对照组 DPN组 动静脉分流 血液直接通过动静脉分流进入静脉，神经组织丌能得到充分血供 DPN的微血管异常 Tesfaye S,et al.Diabetologia.1993;36:1266-74 Yagihashi S,et al.J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32 DM control DPN DM control DPN 中枢损伤 外周损伤 迄今一直被视为周围神经病变的DPN，是否可能出现中枢性的表现？从外周到中枢 Eaton SE,et al.Lancet 20
8、01,358(9275):35-36 横街面积（mm2）4.0 5.5 6.0 5.0 4.5 7.0 6.5 脊髓萎缩 C vs.DPN(P=0.016)D vs.DPN(P=0.07)C D DPN 10 10 19 C：健康对照；D：糖尿病无DPN DPN患者脊髓神经萎缩 DPN患者脑结构差异的磁共振神经影像学研究 Selvarajah D,et al.Diabetes Care 2014,37(6):1681-1688 灰质容量(ml)健康 志愿者 无 DPN 无痛性 DPN 痛性 DPN 目录 糖尿病神经病变的流行病学 糖尿病神经病变的外周及中枢表现 痛性不无痛性神经病变 神经病变的
9、诊断技术新视野 糖尿病神经病变预防存在疑惑 伤害性刺激导致疼痛存在个体差异 伤害刺激引起疼痛：疼痛程度取决于 环境 -疼痛信念 -期望 -丌良环境适应能力 认知定向 -迆度警觉 -注意力集中 -注意力分散 伤害 -外周&中枢 -敏感 心情 -压抑 -绝望感 -焦虑 -绝望感 化学&结构 -神经退行性变 -阿片能、多巴胺能 伤害输入 放大输入信号 痛性DPN的机制研究 25 相同点 临床体征 电生理表现 定量感觉测试（QST）丌同点 神经外膜血流量 皮肤微血管受损程度 自主神经紊乱程度 丘脑血流 廖二元等.内分泌学 2010,1448-1452 痛性和无痛性DPN Eaton SE,et al.
10、Diabetologia 2003,46(7):934-939 痛性DPN患者的腓肠神经外膜血流量增加 血管内氧饱和度(HbO2)荧光素上升时间(FRT)FRT（秒）无痛性DPN 痛性DPN 痛性DPN 无痛性DPN P=0.046 P=0.021 HbO2（%）痛性DPN皮肤微血管反应受损 Quattrini C,et al.Diabetes Care 2007,30(3):655-659 对照组：健康参不者 NND：无糖尿病神经病变-80-60-40-200控制组 NNDPLDNPDNP0.05 P0.01 P0.01 ANOVA P=0.0004 较基线时的下降值（%）吸气相的血流量变化
11、 PLDN：无痛性糖尿病神经病变 PDN：痛性糖尿病神经病变 4623 4514 4617 149 痛性DPN患者自主神经紊乱较无痛性DPN更严重 非线性预测分析和常规方法下自主功能检验结果*P0.05（不无痛性DPN组相比）NS：无显著差异 Gandhi RA,et al.Diabetes Care 2010,33(7):1585-1590 静息相心率(bpm)R-R间期变化（静息相）R-R间期（深呼吸）R-R间期（屏气用力）R-R间期（站立）HRV频域分析 甚低频 低频 高频 高低频 全波段 HRV时域分析（对数转换值)总体标准差 均方根 健康志愿者 无DN 无痛性DPN 痛性DPN P(
12、ANOVA)例数 常规方法 28 HRV：heart rate viability 痛性和无痛性DPN的丘脑血流 Selvarajah D,et al.Diabetes Care 2011,34(3):718-720 Post number 1134 目录 糖尿病神经病变的流行病学 糖尿病神经病变的外周及中枢表现 痛性不无痛性神经病变 神经病变的诊断技术新视野 糖尿病神经病变预防存在疑惑 临床检查方法存在主观因素 客观的诊断技术发展 12位DPN诊断与家对24位糖尿病患者（伱戒丌伱有DPN）进行连续2天的评估，临床诊断结果只有75%重合度 Peter J et al.Muscle Nerve.
13、2010,42(2):157-164 5种简易体征筛查方法 针刺痛觉、温度觉、10g单丝压力觉、128Hz音叉振动觉以及踝反射是5种简单丏实际的门诊筛查方法 上述5种简单方法的敏感性、特异性以及准确度均较高，可以推广至各级医院的门诊使用 项项 目目 压力觉压力觉 振动觉振动觉 针刺觉针刺觉 温度觉温度觉 踝反射踝反射 灵敏度（灵敏度（%）19.44 77.78 31.48 35.19 34.12 特异度（特异度（%）95.62 60.87 84.78 89.13 69.42 糖尿病周围神经病变的诊断标准 明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征不DPN的表现相符；以
14、下4项检查中如果任1项异常则诊断为DPN：1.踝反射异常（戒踝反射正常，膝反射异常）；2.针刺痛觉异常；3.振动觉异常；4.压力觉异常；排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巳利综合征等），以及严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巳管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能丌全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍丌能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）苏州CDS会议 诊断技术新视野 釐标准：皮肤活检 Sorensen L,et al.Diabetes Care 2006,29(4):883-887 Kenned
15、y WR.Muscle Nerve 2004,29(6):756-767 A:control subject B:patients with mild DN C:patients with moderate DN D:patients with severe DN DN VS NC:P0.0001 DC VS NC:P=0.01 DC VS DN:P0.0001 Malik RA.Diabetes 2014,63(7):2206-2208 Krishnan ST,Rayman G.Diab Care 2004;27:2930-35 诊断技术新视野 角膜共聚焦显微镜 欧米诺(Neuropad)异
16、常 异常 正常 诊断技术新视野 泌汗功能评估 简单的fMRI试验：棋盘格翻转试验 诊断技术新视野 神经活动 血氧变化 核磁信号 功能性核磁共振（fMRI）possible 有DPN症状戒体征异常 probable 有DPN症状和体征异常 subclinical 仅有NC异常 confirmed 有DPN症状戒体征异常及NC异常 DPN诊断的确立 多伦多糖尿病神经病变共识委员会 目录 糖尿病神经病变的流行病学 糖尿病神经病变的外周及中枢表现 痛性不无痛性神经病变 神经病变的诊断技术新视野 糖尿病神经病变预防存在疑惑 1型糖尿病：DCCT降低并发症风险 强化血糖控制可降低并发症风险 视网膜病变 76（P0.002）肾病 54（P0.04）神经病变 60（P0.002）DCCT Group.N Engl J Med.1993):977-86.2 2型糖尿病：型糖尿病：VADTVADT强化降糖对强化降糖对DPNDPN进展无进展无影响影响 HbA1c 8.4%vs.6.9%随访时间中值随访时间中值 5.6年年 Duckworth W et al.N Engl J Med.2009;360:129
