1、高冠民高冠民 郑州大学第一附属医院风湿免疫科郑州大学第一附属医院风湿免疫科 糖皮质激素和骨质疏松 风湿性疾病治疗药物风湿性疾病治疗药物 控制炎症 抑制免疫 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生 当同行也认为他用糖皮质激素当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家还可以的时候，他就成了专家 好医生不会轻易更改别人的方案好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改好医生的方案不会轻易被人更改 当你觉得你很会用激素的时候，当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数
2、，用过的病人总是你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及多于不足的病人，避免过犹不及 糖皮质激素导致骨质疏松分类糖皮质激素导致骨质疏松分类 内源性：内源性：库欣综合征库欣综合征Cushing Cushing 综合征，综合征，19321932年年Cushing Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系与骨质疏松的关系 外源性：外源性：长期应用糖皮质激素长期应用糖皮质激素 Angeli A,et al.Bone,2006,39:253-9.寂静的杀手 松质大于皮质，腰更多见 椎骨骨折中仅有30有症状 X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病
3、人没有被放射科医生报告 无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高 551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女 37.0214.5205101520253035401处2处无症状性椎骨骨折发生率(%)Ross PD et al.Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL.Bone 1992;13(suppl 2):S27-31.Cooper C,et al.Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al.Am J Med 1993;94:595-601.Schlaich C,et
4、 al.Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨质疏松的影响 活动能力下降活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退腹部压迫、食欲减退 肺功能减退肺功能减退 睡眠失调睡眠失调 自尊受损自尊受损 寿命缩短寿命缩短 Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation 口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60 应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高 骨折危险与糖皮质激素日剂量有关骨
5、折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量生理剂量GCGC也增加骨折危险也增加骨折危险 糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率 van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.更与使用时间和累积量相关更与使用时间和累积量相关 前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降 1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%van Staa TP,et al.Rheumatology,2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和
6、244235名对照组人群 非椎体骨折校正相对发生率 日平均使用剂量（mg）2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 0 5 10 15 20 25 糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失 成骨细胞：分化、增殖、凋亡 内环境，骨骼局部因子合成 肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成 Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化 骨形成 骨吸收 糖皮质 激素 骨骨 内内 主主 要要 途途 径径 外外 环环 境境 骨量骨量丢失
7、丢失 非靶向药非靶向药 糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用 皮质激素受体皮质激素受体 热休克蛋白热休克蛋白90 核膜核膜 mRNA nGRE+GRE 激素反应靶基因激素反应靶基因 X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮 合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2 NK2-受体受体 内皮素内皮素-1 脂皮素脂皮素-1 IL1受体拮抗剂受体拮抗剂 IL-10、12 b b受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶 GCS GRE 糖皮质激素糖皮质激素 反应分子反应分子
8、 用药前评价 计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价质情况进行评价 骨密度测定骨密度测定 骨折风险评价骨折风险评价 骨质疏松防治标准骨质疏松防治标准 测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松 1、Kanis JA,Johansson H,Oden A,Johnell O,de LC,Melton III LJ et al.J Bone Miner Res 2004;19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关 GIOPGIOP导致骨折风险与导致骨折风险与BMDBMD的荟萃分析的荟萃分析 F
9、RAXFRAX：WHOWHO推荐的危险度评估工具推荐的危险度评估工具 FRAXFRAX评估的危险因子评估的危险因子，还有？还有？肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素、抗甲状腺药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药等等 GIOPGIOP如何预防 改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始 3 3个个WW，Why what whenWhy what when，如，如果不明白，只有一个选择“不用”果不明白，只有一个选择“不用”用药如用刑用药如用刑 没有
10、明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，UCSF-SICCA 国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南 2001年美国（风湿病学会）2001年澳大利亚（骨质疏松协会）2002年英国（皇家内科医师学会）2004年美国（美国医学会）2006年比利时（骨科学会）2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年欧洲风湿病学会 2010年美国风湿病学会 2012年国际骨质疏松基金会 高危险度 激素5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素 5mg/d小于1个月 或任意剂量使用大于
11、1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽 商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类 低危险度 激素7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 中等危险度 激素7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 监护接受普遍激素治疗的患者 绝经后女性和50岁以上男性治疗建议 对开始或 正在使用 激素的患 者的危险 度评价及 建议 有脆性骨折 无支持 推荐的数据 无脆性骨折 无怀孕可能的女性 及小于50岁的男性 有怀孕可能的 女性 激素使用3月 如果泼尼松7.5mg/日
12、阿仑膦酸钠 利塞磷酸钠 唑来膦酸 泼尼松3月 阿仑膦酸钠或 利塞磷酸钠；唑来膦酸 或特立帕肽 在患者使 用激素期 间进行监 测 绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议 20132013年最新中国年最新中国GIOPGIOP治疗指南治疗指南 CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)22 徐苓徐苓 北京协和医院北京协和医院 妇妇 科科 夏维波夏维波 北京协和医院北京协和医院 内分泌科内分泌科 翟所迪翟所迪 北京大学第三医院临床药物研究中心北京大学第三医院临床药物研究中心 药剂科药剂科 邢昌赢邢昌赢 江苏省人民医院江苏省人民医院 肾内科肾内科 袁伟杰袁伟杰 上海市第一人民医院上海市第一人民医院 肾内
13、科肾内科 栗占国栗占国 北大人民医院北大人民医院 风湿科风湿科 张奉春张奉春 北京协和医院北京协和医院 风湿科风湿科 孙凌云孙凌云 南京鼓楼医院南京鼓楼医院 风湿科风湿科 邹和建邹和建 上海华山医院上海华山医院 风湿科风湿科 王国春王国春 中日友好医院中日友好医院 风湿科风湿科 張學武張學武 北大人民医院北大人民医院 风湿科风湿科 古洁若古洁若 广州中山大学附属第三医院广州中山大学附属第三医院 风湿科风湿科 朱朱 平平 西安第四军医大学西京医院西安第四军医大学西京医院 风湿科风湿科 赵赵 岩岩 北京协和医院北京协和医院 风湿科风湿科 刘湘源刘湘源 北京大学第三医院北京大学第三医院 风湿科风湿科
14、 胡大伟胡大伟 上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院 风湿科风湿科 赵东宝赵东宝 第二军医大学附属长海医院第二军医大学附属长海医院 风湿科风湿科 蒋蒋 颖颖 北京协和医院北京协和医院 风湿科风湿科 黄向阳黄向阳 四川大学华西医院四川大学华西医院 风湿科风湿科 周惠琼周惠琼 中日友好医院中日友好医院 风湿科风湿科 1515人人 5 5人人 9 9人人 6 6人人 专家们形成的8条共识 对长期使用对长期使用GCGC治疗的患者在使用治疗的患者在使用GCGC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险折的风险评估评估 GCGC
15、无安全剂量，任何剂量的无安全剂量，任何剂量的GCGC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少减少GCGC使用剂量和时间使用剂量和时间 对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议给予量的多少，建议给予生活方式生活方式的干预，包括的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议开
16、始同时给予量的多少，建议开始同时给予补充补充钙剂和普钙剂和普通或活性维生素通或活性维生素D D 对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在任前无骨质疏松的患者，若存在任一项一项骨折风险因素（见注释）骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测或用骨折风险预测简易工具简易工具(FRAX)(FRAX)评估为低骨折风险评估为低骨折风险，使用，使用GCGC量量7.5mg/d7.5mg/d且超过且超过3 3个月个月，推荐给予调整生活方式、，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素补充钙剂和普通或活性维生素D D，并加，并加用双膦酸盐治疗用双膦酸盐治疗 对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在前无骨质疏松的患者，若存在两项两项或两项以上骨折风险因素（如用或两项以上骨折风险因素（如用FRAXFRAX评估为中评估为中或高骨折风险），无论或高骨折风险），无论GCGC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素素D D，并加，并加用双膦酸盐用双膦酸盐治疗治疗 对于使用对于使用GCGC前已有骨量减少、骨质疏
