1、Conclusions Low circulating levels of sex hormonebinding globulin are a strong predictor of the risk of type 2 diabetes in women and men.The clinical usefulness of both SHBG 含糖饮料与糖尿病含糖饮料与糖尿病 The Public Health and Economic Benefits of Taxing Sugar-Sweetened Beverages Among the 91,249 women in the Nur
2、ses Health Study II who were followed for 8 years,the risk of diabetes among women who consumed one or more servings of sugar-sweetened beverages per day was nearly double the risk among women who consumed less than one serving of sugar-sweetened beverages per month 糖尿病与肿瘤糖尿病与肿瘤 7 病例数：总n=127031，其中各种
3、人胰岛素（n=95804）、门冬胰岛素（n=4103）、赖脯胰岛素（n=3269）、甘精胰岛素（n=23855）研究方法：回顾性登记研究 数据来源：德国最大的法定健康保险基金（AOK）肿瘤随访的时间：平均观察时间1.63年，其中人胰岛素1.7年，门冬胰岛素1.44年，赖脯胰岛素2.10年，甘精胰岛素1.31年（p40，2000年后起始口服药或胰岛素治疗 按单独使用二甲双胍或磺脲类，二甲双胍+磺脲类，胰岛素为基础治疗分组 胰岛素组进一步按甘精胰岛素，长效人胰岛素，双时相人胰岛胰岛素组进一步按甘精胰岛素，长效人胰岛素，双时相人胰岛素素,双时相胰岛素类似物分层双时相胰岛素类似物分层 数据来源：卫生信
4、息网络数据库（THIN)主要终点：出现任何实质肿瘤或乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和前列腺癌 2 2型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险的影响型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险的影响 SDRN Epidemiology Group(2009).Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia in press.Available from http:/www.diabetolog
5、ia-journal.org/cancer_files/090818Colhounacceptedpaper.pdf.Accessed 29 June 2009 英国研究英国研究：所有患者中，2,106名患者出现了首次实质肿瘤事件(1.1%的年发生率)单用二甲双胍组0.9%单用磺脲类组1.6%二甲双胍联合磺脲类组1.1%胰岛素为基础治疗组1.3%英国研究：肿瘤发生情况英国研究：肿瘤发生情况 胰岛素类似物和人胰岛素相比，没胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有增加癌症风险有增加癌症风险 4篇文章主要局限性 登记回顾性研究非前瞻性研究 这四项研究结果相互不一致 缺乏重要危险因素的基线对照家族史，吸烟等
6、样本量小 观察时间非常短1-3年 发表在发表在柳叶刀柳叶刀杂志上的述评杂志上的述评 使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生风险在风险在5 5项研究中的比较项研究中的比较 Stuart J Pocock,*Liam Smeeth Insulin glargine and malignancy:an unwarranted alarm published online July 20,2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61307-6 Insulin receptor affinity 胰岛素 受体亲和力 IGF-1R affinity IGF-1受体亲
7、和力 Insulin receptor off-rate 胰岛素受体 分离速度 Metabolic potency 代谢能力 Mitogenic potency 促有丝分裂能力 Human insulin 人胰岛素=100=100=100=100=100 Insulin aspart 门冬胰岛素 （诺和锐）92 6 81 9 81 8 101 2 58 22 Insulin lispro 赖脯胰岛素 84 6 156 16 100 11 82 3 66 10 Insulinglargine 甘精胰岛素 86 3 641 51 152 13 60 3 783 13 Insulin detemir
8、 地特胰岛素 （诺和平）18 3 16 1 204 9 27 11 大家很熟悉的被利用的唯一的研究大家很熟悉的被利用的唯一的研究 Correlation of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical uses Saos/B10 Kurtzhals P et al.Diabetes.2000;49:999-1005 此表整合了此表整合了4 4个研究的数据，不完全是几种胰岛素类似物之间头对头的比较，个研究的数据，不完全是几种胰岛素类似物之间头对头的
9、比较，细胞系和实验条件不同细胞系和实验条件不同 测定地特胰岛素与测定地特胰岛素与IGFIGF-1 1受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白（或血清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活（或血清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活 ，致有丝分，致有丝分裂潜能和代谢能力被低估。裂潜能和代谢能力被低估。特意去掉了特意去掉了A21GlyA21Gly这一行的数据：这一行的数据：A21GlyA21Gly是甘精胰岛素进入体内之后发挥作是甘精胰岛素进入体内之后发挥作用的主要代谢产物，而用的主要代谢产物，而A21GlyA21Gly无论是与无
10、论是与IGFIGF-1 1受体的亲和力还是促有丝分裂的受体的亲和力还是促有丝分裂的潜能都要低于人胰岛素。潜能都要低于人胰岛素。关于来得时致癌性的释疑关于来得时致癌性的释疑 1.自自2000年上市，全球已有超过年上市，全球已有超过600万的糖尿病患者使用来得时万的糖尿病患者使用来得时 2.7项体外实验未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用项体外实验未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用 3.两年两年动物实验动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用未见甘精胰岛素有致癌作用 4.大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性 5.唯一有不同结论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂唯一有不同结
11、论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂 总结：来得时的安全性被大量体外，总结：来得时的安全性被大量体外，动物及人体实验所证实动物及人体实验所证实 体外体外体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况 研究中的胰岛素是超高浓度研究中的胰岛素是超高浓度 整合了整合了4篇文章结果，非头对头研究篇文章结果，非头对头研究 地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估 细胞系列 作者 结果(与人胰岛素相比)大鼠心肌母细胞(H9C2)Bahr M,1997 未增加有丝分裂活性 大鼠纤维母细胞 Berti L,1998 未增加有丝分
12、裂活性 人骨肉瘤细胞(Saos-B10)Kurtzhals P,2000 增加有丝分裂活性 人骨骼肌细胞 Ciaraldi TP,2001 未增加有丝分裂反应 人上皮细胞 (HMVEC,HAEC)Chisalita SI,2004 未增加有丝分裂活性 人冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞(HCAEC,HCASMC)Staiger K,2005a 未增加DNA合成,KI-67表达和凋亡 人乳腺上皮细胞(MCF-7&MCF-10)Staiger K,2005b 无增加有丝分裂活性的证据 人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)Chisalita I,2006 对DNA合成的影响无差别 RECORD 二甲双胍二甲
13、双胍 磺脲类磺脲类 +罗格列酮罗格列酮 (继续二甲双胍继续二甲双胍)+磺脲类磺脲类 (继续二甲双胍继续二甲双胍)+二甲双胍二甲双胍 (继续磺脲类继续磺脲类)+罗格列酮罗格列酮 (继续磺脲类继续磺脲类)单药单药治疗人群治疗人群 随机分配随机分配到二到二联联治疗治疗 严重不良事件 恶性肿瘤 126(5.7%)前列腺 恶性肿瘤 结肠 乳腺 148(6.6%)0.20 15(1.3%)21(1.8%)0.41 10(0.5%)14(0.6%)0.54 11(1.0%)17(1.6%)0.34 胰腺 2(0.1%)13(0.6%)0.0074 膀胱 6(0.3%)5(0.2%)0.99 罗格列酮罗格列酮(n=2220)对照组对照组(n=2227)p-值值 n(%)HR=6,P=0.0074.磺脲类+双胍与胰腺癌发生风险增加相关?谢谢谢谢
