1、浅谈新药研发浅谈新药研发 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力 真正意义上的新药，是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新化学实体(NCE)新药.新化学实体(NCE):指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类，也不包括组合产品 新药研发的概述新药研发的概述 何为新药？何为新药？选择疾病选择疾病 基因功能基因功能 -相关靶位相关靶位 筛选化合物筛选化合物 从化合物筛选从化合物筛选 到候选药物到候选药物 临床前期临床前期 I I期临期临床到床到 II期临床期临床 注册与上市注册与上市 IIIIII期临床期临床 上市后监测上市后监测
2、 (IV期临床期临床)选择目标家族选择目标家族 II期临床期临床 到到 IIIIII期临床期临床 研究研究 开发开发 领先化合物领先化合物 研究性新药研究性新药 产品产品 1,000,000 种化合物种化合物 250 5 1 2 10 年年 3 6 年年 6 年年 持续下一步研发持续下一步研发 新药的研发流程新药的研发流程 我国共开发40多个一类新药 我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅两个，上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠、上世纪60年代开发的青蒿素。新化合物实体的发现途径 提取提取 植物：长春花长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗 有机合成有机合成 分子
3、设计 合成 体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛选 分子改造分子改造 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。红豆杉红豆杉 临床前研究 2.1 2.1 化学合成化学合成 提供足够量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。2.2 2.2 生物学特性生物学特性 药理学 毒理学 药物代谢 2.3 2.3 处方前研究处方前研究 物化性质 最初的处方设计 2.2 生物学特性 目的：目的：判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄
4、的情况以及如作用于机体的细胞、组织和器官。范围：范围：普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。生物学特性药理学 评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）生物学特性药理学 体外筛选：体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 生物学特性毒理学1 急性毒性研究急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。亚急性或亚慢性毒性研究亚急
5、性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。慢性毒性研究慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，必须要有90180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。药害事件药害事件 1 1 水银作怪水银作怪-使用了使用了1000年的毒药年的毒药 2 消毒药物导致“奇异的蓝色人”消毒药物导致“奇异的蓝色人”医学界发现多宗儿童肢端疼痛怪病，症状为盗汗、手足发红并剧痛、口医学界发现多宗儿童肢端疼痛怪病，症状为盗汗、手足发红并剧痛、口腔炎、脱发及烦躁不安，少数儿童不明不白地死亡。直至腔炎、脱发及烦躁不安，少数儿童不明不白地死亡。直至1947年名医华卡尼
6、年名医华卡尼从病人尿中发现大量水银，才揭开真相。水银用作药物已有从病人尿中发现大量水银，才揭开真相。水银用作药物已有1000年历史，用年历史，用于治疗慢性皮肤病、梅毒等。等到发现水银毒性，人类已付出惨痛的代价。于治疗慢性皮肤病、梅毒等。等到发现水银毒性，人类已付出惨痛的代价。1900年至年至1940年，欧美各国发现有些病人变成了蓝色人，阳光照射到年，欧美各国发现有些病人变成了蓝色人，阳光照射到的皮肤呈蓝色，未照到的部分则呈灰色，经研究后证实是银在皮肤上导致的的皮肤呈蓝色，未照到的部分则呈灰色，经研究后证实是银在皮肤上导致的银质沉着症。数十年来药厂出品的含银药物，被认为在皮肤及粘膜上有抗菌银质沉
7、着症。数十年来药厂出品的含银药物，被认为在皮肤及粘膜上有抗菌作用，因此将硝酸银、弱蛋白银等药物用作局部消毒，直至目前中国大陆仍作用，因此将硝酸银、弱蛋白银等药物用作局部消毒，直至目前中国大陆仍然在使用。然在使用。3 3 醋酸铊中毒醋酸铊中毒 本世纪本世纪20年代，儿童头癣很多，那时尚无抗霉菌药物，皮肤学家用醋年代，儿童头癣很多，那时尚无抗霉菌药物，皮肤学家用醋酸铊治疗。铊是最毒的金属之一，服后可引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏酸铊治疗。铊是最毒的金属之一，服后可引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷，甚至死亡。真相揭开后，受害者纷纷向法庭提出控告。迷，甚至死亡。真相揭开后，受害者纷纷向法庭提出控告。4
8、 4 氨基比林引起“粒细胞缺乏症”氨基比林引起“粒细胞缺乏症”1922年，欧美发现很多“粒细胞缺乏症”，对各种感染失去防御能力年，欧美发现很多“粒细胞缺乏症”，对各种感染失去防御能力，容易发热、发炎，容易发热、发炎，11年后，才从尸体解剖中发现骨髓中毒，是服了氨基年后，才从尸体解剖中发现骨髓中毒，是服了氨基比林所致。此药已使用了比林所致。此药已使用了40年之久。年之久。5 5 金盐中毒金盐中毒 20年代的肺结核被视为绝症，那时候出现了金盐特效药，费用昂贵，年代的肺结核被视为绝症，那时候出现了金盐特效药，费用昂贵，其实毫无效果，且有毒性，令病人有皮疹、肝肾损害、粒细胞缺乏等症状。其实毫无效果，且
9、有毒性，令病人有皮疹、肝肾损害、粒细胞缺乏等症状。6 6 减肥药灾害减肥药灾害 1935年欧美国家突然出现大批白内障患者，尤以肥胖妇女为多，失明年欧美国家突然出现大批白内障患者，尤以肥胖妇女为多，失明者占者占 l。原来是服一种减肥剂二硝基酚，此药本来是一种炸药，后被发现。原来是服一种减肥剂二硝基酚，此药本来是一种炸药，后被发现能加速新代谢、减轻体重，且经试验认为“无毒安全”，以致爱靓妇女纷能加速新代谢、减轻体重，且经试验认为“无毒安全”，以致爱靓妇女纷纷服食，数逾纷服食，数逾100万人，结果付出惨痛的代价！万人，结果付出惨痛的代价！19561956年至年至19621962年西德年西德“反应停反
10、应停”（沙利度胺）”（沙利度胺）事件事件，直到直到20122012年年8 8月，厂商才正式向受害者道歉。月，厂商才正式向受害者道歉。1956年至年至1962年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种名为“年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种名为“反应停反应停”的镇”的镇静药用于治疗和减轻妊娠反应。反应停又称“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英静药用于治疗和减轻妊娠反应。反应停又称“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英文名为“文名为“Thalidomide”，此药严重导致畸胎发生。期间发现因临床应用此药导致，此药严重导致畸胎发生。期间发现因临床应用此药导致畸形胎儿畸形胎儿12000余例。患儿出现先天性心脏和胃肠
11、道畸形，无肢或短肢，肢间有余例。患儿出现先天性心脏和胃肠道畸形，无肢或短肢，肢间有蹼，无臂或腿畸形，手直接连在躯体上，类似海豹的肢体，故称“海豹肢体畸形蹼，无臂或腿畸形，手直接连在躯体上，类似海豹的肢体，故称“海豹肢体畸形”，大约有”，大约有半畸婴死亡，反应停的另一不良反应是可引起多发性神经炎，约半畸婴死亡，反应停的另一不良反应是可引起多发性神经炎，约1300例。直至例。直至2012年年8月，该厂商才首度向受害者道歉。月，该厂商才首度向受害者道歉。生物学特性毒理学2 致癌性研究致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。生殖研究生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产
12、后发育、多代影响和致畸性。基因毒性或诱导研究基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。听说，辣椒吃多了听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃也会死人，到底吃多少会死呢？我来多少会死呢？我来试试吧，不过别忘试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦了追认我为烈士呦！急性毒性和长期毒性试验急性毒性和长期毒性试验 药理毒理动物试验 生物学特性药物代谢 ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次
13、组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径 2.3 处方前研究 物化性质物化性质 溶解度 分配系数 溶解速率 物理形态 稳定性 拟定最初处方拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。3、新药临床研究申请 递交申请（临床研究方案）FDA审核 4、临床试验 临床试验的分期临床试验的分期 平均20个候选药物中的1个最终被批准上市 病例数 时间 目的 成功完成比例（%）I期临床 2
14、0100 几个月 安全性为主 45 II期临床 几百 几个月到2年 某些短期安全性，主要是有效性 30 III期临床 几百几千 14年 安全性、有效性和剂量 510 新药研发中的新药研发中的 me-too 1.me-better 2.me-new 3.3Me3Me之特点之特点 MeMe-tootoo的基本含义是的基本含义是“我要模仿我要模仿”meme-betterbetter的基本含义是的基本含义是“我要好些我要好些”meme-newnew的基本含义是的基本含义是“我要新的我要新的”1 1、新药研发中的、新药研发中的meme-tootoo类创新类创新 meme-tootoo类创新活动类创新活动
15、 仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的meme-tootoo类创新活动类创新活动 主要特征主要特征:关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优价廉质优”的已有产品的已有产品 衡量标准：衡量标准：制造成本制造成本 产品质量产品质量 环境友好环境友好 目的意义：目的意义：降低对进口的依赖程度降低对进口的依赖程度 迫使进口产品降价迫使进口产品降价 出口竞争国际市场出口竞争国际市场 利用世界文明成果，做好仿制
16、药，是世界各国解决广大老百姓看病难、利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此看病贵的基本途径，当今中国更是如此 一个仿制药大国可能成为制药强国吗一个仿制药大国可能成为制药强国吗 1 我们的企业在做太多的那些附加值低、环境我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的污染严重的低端仿制药低端仿制药或或医药中间体医药中间体 2 我们的企业在进行着太多的我们的企业在进行着太多的恶性竞争恶性竞争 3 我们还不能提供足够多的高端仿制药我们还不能提供足够多的高端仿制药的的生产技术生产技术?我们不能成为世界制药强国的主要问题我们不能成为世界制药强国的主要问题是：是：当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐 4 我们的很多我们的很多大宗药品大宗药品由于质量等原因由于质量等原因，其市场还被国外产品占领，其市场还被国外产品占领 2 2、新药研发中的、新药研发中的meme-betterbetter类创新类创新 基本特征：基本特征：运用一些公知的、成熟的理论和技运用一些公知的、成熟的理
