1、流行性脑脊髓膜炎 北京中医药大学东方医院感染科 孙利红（epidemic cerebrospinal meningitis）概 述 流行性脑脊髓膜炎简称流脑，是由脑膜炎球菌引起的经呼吸道传播的化脓性脑膜炎 临床特点：突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐、皮肤瘀点及脑膜刺激征阳性，脑脊液呈化脓性改变。严重者呈暴发性经过，可有败血症休克及脑实质损害，病死率高 在化脓性脑膜炎中居首位 病 原 学 奈瑟菌属，革兰阴性双球菌，菌体呈肾形成对排列，两个菌的接触面平坦或略向内陷 存在于带菌者鼻咽部，病人的血液、脑脊液和皮肤瘀点中。在脑脊液及瘀点涂片中，多见于中性粒细胞内 专性需氧菌，室温下存活3小时，555分钟死亡
2、，对寒冷、干燥及消毒剂极为敏感，体外能形成自溶酶，易自溶死亡 致病因素：荚膜、菌毛、内毒素 按其荚膜多糖的不同分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135等13个血清群 主要致病菌为A、B、C、Y和W135群。90%以上病例由A、B、C三群引起，大流行均由A群引起，B群和C群仅引起散发和小流行 近20年来欧美的主要致病菌群为B和C群。非洲为A群，部分为W135群。我国主要是A群，B群仅占少数，但有增加趋势。带菌者以B、C群为主 与群流脑相比，群的毒力较强，引起暴发型流脑较多，往往以散发为主 国内多年来应用的疫苗以A群为主，对C群保护差，应接种A、C双价多糖疫苗 菌群的分类与流行病调查、制备
3、疫苗及药物防治（如B、C群易产生耐药）等有关 流 行 病 学 一、传染源一、传染源 带菌者及病人为传染源。以带菌者为主 人群带菌率如超过20%时提示有发生流行的可能。在流行期间人群带菌率可高达50%非流行期的带菌菌群以B群为主。病后带菌者约有10%20%，其排菌时间可达数周至2年。带菌时间超过3个月以上者，称慢性带菌者，所带多为耐药菌株 带菌者对周围人群的危险性大于病人 二、传播途径二、传播途径 病原菌借飞沫直接由空气传播 通过日常用品间接传播的机会极少 密切接触（如同睡、怀抱、亲吻等）对2岁以下婴儿的感染有重要意义 室内活动多、空气流通不畅、居住拥挤、人口流动等均有利于本病的传播 三、人群易
4、感性三、人群易感性 人群普遍易感，感染后对本群病菌可获得持久免疫力 各群之间有交叉免疫，但不持久 6个月内婴儿因从母体获得被动免疫而少有发病者。在624个月时抗体水平降至最低，以后逐渐增高，至20岁左右达成人水平 四、流行特征四、流行特征 见于世界各地，以非洲中部地区为最高 冬春季发病率最高。一般从11月份开始上升，至24月份为高峰，5月起下降 当人群免疫水平低下、流行菌株发生改变或人口流动较大时,可引起暴发或流行 流行区内每35年左右一次小流行，710年一次大流行 普遍性预防接种，可打破其流行周期 我国1896年发现流脑病原菌以来，曾经历过三次大暴发：上世纪50年代、1967年和1976年，
5、之后由于流脑疫苗的广泛接种，未再出现大流行 近年来在流行病学上的两个主要问题，是菌群的变迁和耐磺胺药菌株的增加 发 病 机 理 一、一、粘附及透过黏膜粘附及透过黏膜 首先侵入鼻咽部，以菌毛粘附于鼻咽部黏膜上皮细胞表面寄生 一方面受局部SIgA的中和作用而减少病菌的侵入，另一方面病菌又分泌蛋白酶切断局部IgA重链，削弱其作用 在病菌数量多，SIgA分泌相对不足时，细菌在鼻咽部繁殖而成为无症状带菌者 部分病菌透过黏膜屏障侵入黏膜下层，受到IgM抗体及活化的巨噬细胞和补体的溶菌、吞噬、杀灭作用，此过程可造成黏膜充血、水肿、分泌物增加，出现上呼吸道感染症状 二、二、入血入血 1如病菌数量过多，宿主上述
6、免疫功能不足，侵入到黏膜下层的病菌可透过毛细血管的基底膜和内皮细胞进入血流而形成短暂菌血症，此时可无明显症状或有轻微症状，如皮肤出现出血点而自愈 2少数发展为败血症。细菌侵袭局部皮肤血管内皮细胞，迅速繁殖并释放内毒素，引起局部出血、坏死、炎性细胞浸润、小血管栓塞，临床出现皮肤粘膜瘀点、瘀斑 3.细菌进入血循环并在其中大量繁殖，释放大量内毒素，使全身小血管痉挛，内皮细胞损伤而导致严重微循环障碍，引起感染性休克、DIC等，最终造成多器官功能衰竭，临床表现为暴发型败血症休克型 如微循环障碍以脑血管损伤为主则形成暴发型脑膜脑炎型；或兼而有之即所谓混合型 三、侵入脑膜三、侵入脑膜 病菌通过跨细胞途径（细
7、菌被血管内皮细胞吞噬并横跨细胞，然后在基底膜被释放进入脑脊液）侵犯脑膜 病菌释放的以内毒素为主的物质，可破坏毛细血管内皮细胞的紧密连接，使血脑屏障的完整性不复存在，血流中的大分子物质及吞噬细胞得以进入脑脊液，引起脑膜、脊髓膜化脓性炎症及颅内压升高，出现惊厥、昏迷等症状 严重者脑实质亦有炎症、水肿及充血。严重脑水肿时，脑组织可向颅内小脑幕裂孔及枕骨大孔突出形成脑疝，而出现昏迷加深、瞳孔变化及呼吸衰竭，可迅速死亡 除脑脊髓膜外，其他脏器亦可有迁徙性化脓性病灶，包括心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎、肺炎、眼球炎等 病 理 败血症期主要病变是血管内皮损害，血管壁炎症、坏死及血栓形成，血管周围出血，皮下、
8、粘膜可有局灶性出血。在受损的血管壁内可以见到免疫球蛋白、补体及脑膜炎球菌抗原的沉积，说明第型变态反应亦可能在发病机理中起某些作用 暴发败血症肺、心、胃肠道及肾上腺皮质亦可有广泛出血，心肌炎和肺水肿亦颇为常见 脑膜炎期主要病变部位在软脑膜和蛛网膜，表现为脑膜血管充血、出血、炎症和水肿，引起颅内压升高；大量纤维蛋白、中性粒细胞及血浆外渗，引起脑脊液混浊。也可引起颅底部炎症、粘连，而发生脑神经损害，并出现相应的临床表现 暴发型脑膜脑炎型病变主要在脑实质，引起脑组织坏死、充血、出血及水肿，颅内压显著升高，严重者发生脑疝。少数患者由于脑室膜炎，大脑导水管阻塞，致脑脊液循环受阻而发生脑积水 临 床 表 现
9、 脑膜炎球菌主要引起隐性感染，大部分为无症状带菌者，少数表现为上呼吸道感染，极少数为典型流脑症状 流脑患者的病情复杂多变，轻重不一，主要有两种临床表现，即普通型、暴发型。潜伏期17日，一般为23日 普通型普通型 最常见，占全部患者的90%以上，按其发展过程可分为上呼吸道感染期、败血症期、脑膜炎期及恢复期四个阶段。但临床各分期之间并无明显界线 1.上呼吸道感染期 约为12天，大多数病人无症状，部分病人有低热、咽痛、咳嗽等上呼吸道感染症状。鼻咽拭子培养可发现病原菌，一般情况下很难确诊 2.败血症期 突发或上呼吸道感染期后突然高热、畏寒、寒战，伴头痛、食欲减退及神志淡漠等毒血症症状。幼儿则有啼哭吵闹
10、，烦躁不安，因皮肤感觉过敏而拒抱及惊厥等 此期具有诊断意义的体征是70%90%的病人皮肤粘膜有瘀点（或瘀斑），见于全身皮肤及粘膜，大小不等边缘不整，开始为鲜红色，后为紫红色。少数病人有关节痛、脾肿大。多数病人于12日内发展为脑膜炎 3.脑膜炎期 在败血症期的全身中毒症状基础上出现颅内压增高的症状 病人头痛欲裂、呕吐频繁，脑膜刺激征（+），血压可增高而脉搏减慢，严重者出现狂躁、惊厥、谵妄、昏迷，可出现呼吸或循环衰竭 通常在2-5天后进入恢复期 4恢复期 经治疗后病人体温逐渐下降至正常，皮肤瘀点、瘀斑消失，大瘀斑中央坏死部位可形成溃疡，后结痂而愈。症状亦逐渐好转，神经系统检查正常。病人一般在13周
11、内痊愈 约10%病人可出现口唇疱疹 暴发型暴发型 少数病人起病急骤，病势凶险，如不及时治疗24小时内可危及生命，病死率高。儿童多见，按临床表现分为以下三型 1败血症休克型 以高热、头痛、呕吐开始，中毒症状严重，精神极度萎靡，可有轻重不等的意识障碍，时有惊厥 常于12小时内出现遍及全身的广泛瘀点、瘀斑，且迅速扩大融合成大片瘀斑伴中心皮下坏死 循环衰竭是本型的主要表现，面色苍白、四肢厥冷、唇及指端发绀、皮肤呈花斑状、脉搏细速、血压明显下降、脉压缩小，不少病人血压可降至零，尿量减少或无尿 脑膜刺激征大都缺如，脑脊液大多澄清，仅细胞数轻度增加 2.脑膜脑炎型 以脑实质严重损害为特征。除高热、瘀斑外，患
12、者迅速进入昏迷，惊厥频繁，锥体束征阳性，血压持续升高，心率减慢，眼底可见视乳头水肿 部分病人发展为脑疝。枕骨大孔疝，病人昏迷加深，瞳孔明显缩小或散大，双侧肢体肌张力增高，呼吸不规则，潮式呼吸等。小脑幕裂孔疝常有同侧瞳孔扩大，光反应消失，眼球固定或外展，对侧肢体轻瘫，进而出现呼吸衰竭 3.混合型 兼有上述二型的临床表现，常同时或先后出现，是本病最严重的一型。病死率极高 实 验 室 检 查 一、血象一、血象 白细胞总数明显增高，多在20109/L以上，中性粒细胞也明显增高，占90%以上。并发DIC者血小板减少 二、脑脊液检查二、脑脊液检查 确诊本病的重要依据 病程初期仅压力增高，外观正常 典型脑膜
13、炎期，压力高达1.96kPa以上，外观呈混浊或脓样。白细胞数达1.0109/L以上,以中性粒细胞为主。蛋白质含量显著提高，而糖含量明显减少，有时可完全测不出 若临床有脑膜炎症状及体征而早期脑脊液检查正常，应于1224小时后复验。暴发型败血症者脑脊液往往清亮，细胞数、蛋白、糖量亦无改变。流脑经抗菌药物治疗后，脑脊液改变可不典型 为避免引起脑疝，对能不做脑脊液检查即可诊断者就不要腰穿。必要时先脱水，穿刺时不宜将针芯全部拨出，而应缓慢放出少量脑脊液做检查。术后患者应平卧68小时，不要抬头起身 三、细菌学检查三、细菌学检查 1涂片：在皮肤瘀点处刺破，挤出少量血或组织液做涂片及染色。亦可取脑脊液沉淀物涂
14、片染色。细菌阳性率均为60%80%2细菌培养：取血或脑脊液检测，如阳性可鉴定细菌的群及型并做药敏实验，但阳性率较低，应在使用抗菌药物前检测。并宜多次采血送验 四、免疫学检查四、免疫学检查 为快速诊断方法。可协助确诊，多用于已用抗菌药物治疗或细菌学检查阴性者 1 检测特异性抗原（荚膜多糖抗原）用ELISA 或免疫荧光法等，检测病人早期血及脑脊液中的荚膜多糖抗原 2.特异性抗体 特异性及灵敏性亦较高，但不能做早期诊断。如恢复期血清效价大于急性期4倍以上，则有诊断价值。3.核酸检测 用PCR法检测流脑病人早期血清及脑脊液中脑膜炎球菌的核酸，脑脊液中阳性率为95.2%，血清中阳性率85.7%诊断与鉴别
15、诊断 一、诊断一、诊断 流行于冬春季，儿童多见，当地有本病发生。临床表现为高热、头痛、呕吐、皮肤粘膜瘀点、瘀斑及脑膜刺激征。严重者出现感染性休克、脑实质损害。实验室检查血白细胞总数及中性粒细胞明显增高，脑脊液呈化脓性改变。细菌学检查阳性即可确诊。二、鉴别诊断二、鉴别诊断 1.其它细菌引起的化脓性脑膜炎，无明显季节性，多散发而不引起流行，无皮肤粘膜瘀点、瘀斑。确诊则有赖于细菌学检查出不同病原菌。常见：肺炎链球菌脑膜炎：成人居多，常继发于中耳炎、肺炎、颅脑损伤等病人，易复发 流感嗜血杆菌脑膜炎：多见于婴幼儿 金黄色葡萄球菌脑膜炎：多继发于皮肤感染或败血症等 2.结核性脑膜炎 多有结核病史或密切接触
16、史。起病缓慢，病程较长。有低热、盗汗、消瘦等症状，皮肤粘膜无瘀点、瘀斑。脑脊液检查颅压升高明显，脑脊液外观混浊呈毛玻璃状，细胞数多在0.5109/L以下，以淋巴细胞增多为主。蛋白含量增加，氯化物及糖含量减低，放臵1224小时有薄膜形成，薄膜和脑脊液沉淀涂片抗酸染色可检出抗酸染色阳性杆菌 3.流行性乙型脑炎 发病季节多在79月，患者多为10岁以下儿童 临床表现以脑实质损害为主，昏迷、惊厥、肢体瘫痪多见，皮肤一般无瘀点。脑脊液较澄清，细胞数大多在0.5109/L以下，蛋白量稍增高，糖及氯化物正常 免疫学检查如脑脊液及血清中特异性IgM抗体阳性 治 疗 普通型普通型 1.一般及对症治疗 立即隔离治疗，同时报告疫情 密切观察病情，做好护理，预防并发症 流质饮食为宜，保证足够液体量及电解质 高热时可用物理降温及退热药物 20%甘露醇12g/kg 脱水降低颅内压，每间隔46小时一次，快速静脉滴注 2病原治疗（1）青霉素 为首选药物。在脑脊液中的浓度为血的10%30%。现虽有耐青霉素菌株出现，但如加大药物剂量，在脑脊液中达到治疗有效浓度，临床上可获得较好疗效 常用剂量成人每日20万U/kg，儿童20
