1、第一节第一节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解很强的分解Ach的能力。的能力。在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负电荷的电荷的阴离子阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是一个是酯解部位酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与性和碱性结合点与Ach 结合。结合。一、胆碱酯酶水解一、胆碱酯酶水解Ach三步骤：三步骤：1、Ach分
2、子结构中带正点荷的季铵阳离子分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；的阴离子保卫结合；同时同时Ach分子中的羰基碳与分子中的羰基碳与AChE的酯解部的酯解部位的丝氨酸的位的丝氨酸的OH以共价键形式形成以共价键形式形成Ach与与AChE的复合物。的复合物。2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的上，生成乙酰化的AChE，从而使从而使Ach释放出来。释放出来。3、乙酰化的、乙酰化的AChE极不稳定，很快水解，极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。游
3、离，而恢复活性。抗胆碱酯酶分为：抗胆碱酯酶分为：1、易易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等.2、难难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。二、二、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（新斯的明（Neostigmine,ProstigmineNeostigmine,Prostigmine）特点：特点：不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管 腺体、眼和支气管平滑肌作用腺体、眼和支气管平滑肌作用弱弱，对胃肠道对胃肠道 和膀胱平滑肌有和膀胱平滑肌有较强较强的兴奋作用；而对骨骼的兴奋作用；而对骨骼 肌
4、的兴奋作用肌的兴奋作用最强。最强。作用机制：作用机制：新斯的明以季铵阳离子与新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯的酯解部位的丝氨酸的解部位的丝氨酸的OH形成共价键，生成形成共价键，生成新斯的明与新斯的明与AChE的复合物；的复合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和最后形成二甲氨基甲酸和复活复活的的AChE。药理作用：药理作用：产生产生M M样和样和N N样作用样作用 对骨骼肌兴奋作用对
5、骨骼肌兴奋作用特别强大特别强大 其原因是其原因是：抑制抑制ChE活性活性 直接激动骨骼肌直接激动骨骼肌N2受体受体 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch 临床应用：临床应用：重症肌无力重症肌无力 腹胀气和尿潴留腹胀气和尿潴留 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 非去极化型肌松药过量中毒非去极化型肌松药过量中毒 不良反应：不良反应：副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。样作可用阿托品对抗。禁忌症：禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。管哮喘患者。
6、其它抗胆碱酯酶药其它抗胆碱酯酶药 1.1.毒扁豆碱毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，可维持降，可维持1-2天。天。2.吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍作用较新斯的明稍 弱。主要用于治疗弱。主要用于治疗重症肌无力重症肌无力，肌力改善作用起效缓慢，肌力改善作用起效缓慢，作用时间较长。作用时间较长。其它抗胆碱酯酶药其它抗胆碱酯酶药 3.安贝氯铵（安贝氯铵（
7、ambenonium,酶抑宁酶抑宁mytelase）：抗胆）：抗胆 碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。或吡斯的明患者。三、三、难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 有机磷酸脂类（有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢）与胆碱酯酶牢 固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难 逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强
8、。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（如敌百虫（dipterex）、乐果（）、乐果（rogor）、马拉硫磷）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷）和内吸磷（E1059）等。）等。有些毒性更大如塔崩（有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼、梭曼(soman),用于用于 战争。战争。毒性作用机制毒性作用机制：有机磷酸酯与胆碱酯酶（有机磷酸酯与胆碱酯酶（ChEChE）牢固结合，持续抑制牢固结合，持续抑制ChEChE的活性的活性 ,使体内使体内Ach Ach 大量堆积，产生一系大量堆积，产生一系列列
9、M M 样和样和N N 样症状。样症状。中毒机制及解毒机制中毒机制及解毒机制 P+O2 共共价价键键结结合合 难以难以水解水解的磷的磷酰化酰化AchE失去失去活性活性 造成造成Ach大大量堆积量堆积 中毒反应中毒反应 M N 临床表现临床表现 药物药物PAM 导致导致单烷单烷氧基氧基断裂断裂 单烷氧基磷单烷氧基磷酰化酰化AchE 酶“老化”酶“老化”永久失活永久失活 时时间间长长 中毒途径：中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。急性毒性：急性毒性：轻度中毒轻度中毒以以M M样症状为主样症状为主 中度中毒中度中毒以以M M样样+N+N样症状为主样症状为
10、主 重度中毒重度中毒以以M M样样+N+N样样+CNS+CNS症状为主症状为主 1M样症状样症状 （1）眼）眼：瞳孔缩小、视力模糊者。：瞳孔缩小、视力模糊者。（2）腺体）腺体：分泌增多，引起流涎和出汗。重：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系统）呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。（4）胃肠道：）胃肠道：由于胃肠道平滑肌的兴奋由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。，可
11、引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。便失禁。（6）心血管系统：）心血管系统：M样作用可引起心率样作用可引起心率减减慢和血压慢和血压下下 降，降，but同时有同时有N样作用，故样作用，故有时也可引起血压升高。有时也可引起血压升高。2N样症状样症状 神经节兴奋神经节兴奋（交感和副交感神经节（交感和副交感神经节N1受体都受体都被被 激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面，以面，以胆碱能神经占优势胆碱能神经占优势；因此结果和；因此结果和M样样作用一致。作用一致。在心血管，则在心血管，则去甲肾上
12、腺素能神经占优势去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动受体激动:表现为肌束颤动，常先自小肌肉表现为肌束颤动，常先自小肌肉 如眼睑、如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。可因呼吸肌麻痹而死亡。3中枢症状中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度搐；进而由过度兴奋兴奋抑制
13、抑制昏迷昏迷，并因，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。麻痹而呼吸停止。四、胆碱酯酶复活药四、胆碱酯酶复活药 是一类肟结构的化合物，能使失活是一类肟结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。的胆碱酯酶恢复活性。碘解磷啶、氯解磷啶碘解磷啶、氯解磷啶 作用：作用：1 1、直接对抗游离的有机磷酸酯类。、直接对抗游离的有机磷酸酯类。2 2、与磷酰化的、与磷酰化的ChEChE结合成无毒的物质排结合成无毒的物质排 出体外，使被抑制的出体外，使被抑制的ChEChE恢复活性，从而恢复活性，从而 解除临床中毒症状。解除临床中毒症状。临床用途：临床用途：对内服磷、马拉硫磷、对硫磷效果对内服磷、马拉硫磷、对硫磷效果好好；对敌；对敌百虫、敌敌畏效果百虫、敌敌畏效果差差；对乐果；对乐果几乎无效。几乎无效。对对N N样作用明显；对样作用明显；对M M样作用效果差。同时还可样作用效果差。同时还可促使中毒昏迷的病人恢复意识。一般在使用促使中毒昏迷的病人恢复意识。一般在使用足量的阿托品后再用此类药物可产生协同作足量的阿托品后再用此类药物可产生协同作用。用。
