1、 心脑血管病的发病机理十分复杂，致病因素心脑血管病的发病机理十分复杂，致病因素也很多，除传统的公认的危险因素外，感染也很多，除传统的公认的危险因素外，感染与炎症在心脑血管疾病中的致病作用越来越与炎症在心脑血管疾病中的致病作用越来越受到医学界的关注，并成为当前国内外临床受到医学界的关注，并成为当前国内外临床学界的研究热点。动脉粥样硬化（学界的研究热点。动脉粥样硬化（AS）是一）是一种慢性炎症性疾病已成为众多研究者的共识，种慢性炎症性疾病已成为众多研究者的共识，这一全新概念的提出，将推动和丰富心脑血这一全新概念的提出，将推动和丰富心脑血管疾病发病机理的研究，为心脑血管病的防管疾病发病机理的研究，为
2、心脑血管病的防治提供新的思路。治提供新的思路。一、病原微生物感染与一、病原微生物感染与AS相关性研究的证据相关性研究的证据 1.人类颈人类颈A硬化斑块中检出幽门螺杆菌（硬化斑块中检出幽门螺杆菌（HP）38例例AS斑块中，斑块中，20例（例（53%）检出）检出Hp-DNA，这，这20 例中有例中有10例于血管内皮细胞表面和间隙检出例于血管内皮细胞表面和间隙检出HP。38 中中19例（例（50%）存在）存在ICAM-1表达，表达，20例例Hp-DNA阳阳 性者中，性者中，15例（例（75%）有）有ICAM-1表达。表达。18例阴性中，例阴性中，仅仅4例（例（22%）存在）存在ICAM-1表达。表达
3、。7例无颈例无颈A硬化的尸硬化的尸 检标本无检标本无1例检出例检出HP和和ICAM-1表达。表达。76例冠心病血例冠心病血 清中清中HP的特异性的特异性IgG抗体阳性率达抗体阳性率达81.5%，与对照组，与对照组（51%）相比有显著性差异。国内学者发现）相比有显著性差异。国内学者发现Hp-IgG浓浓 度与脑梗死神经功能缺损程度成正相关。度与脑梗死神经功能缺损程度成正相关。HP的细胞毒素相关蛋白A(CagA)具有很强的毒性，研究发现CagA阳性的HP菌株感染是脑梗死的独立危险因素。2.肺炎衣原体（肺炎衣原体（CPN）感染与）感染与AS Thomas(1998)应用多项现代先进技术自多处（多应用多
4、项现代先进技术自多处（多根）动脉检出肺炎衣原体，阳性率与对照组比较见根）动脉检出肺炎衣原体，阳性率与对照组比较见表。表。人群血清人群血清CPN抗体（抗体（IgG）随年龄增加，老年人达）随年龄增加，老年人达70%，抗体滴度，抗体滴度128者，血管壁明显增厚，多项研者，血管壁明显增厚，多项研究发现，中老年究发现，中老年AS病人血清病人血清CPN抗体显著高于对抗体显著高于对照组。新西兰学者对进食正常食物的大鼠给鼻内接照组。新西兰学者对进食正常食物的大鼠给鼻内接种种CPN后出现主后出现主AS病变，对冠心病予以阿奇霉素病变，对冠心病予以阿奇霉素治疗，其心血管事件发生率比对照组显著减少，治疗，其心血管事件
5、发生率比对照组显著减少，Melnick等提出等提出CPN是是AS的独立危险因素。的独立危险因素。3.病毒感染与病毒感染与AS(1)巨细胞病毒（巨细胞病毒（HCMV）感染与）感染与AS病毒通过淋巴细病毒通过淋巴细 胞和单核细胞播散到全身，主要侵及循环系统，感染胞和单核细胞播散到全身，主要侵及循环系统，感染 血液细胞和平滑肌细胞。人类血清中抗巨细胞病毒抗血液细胞和平滑肌细胞。人类血清中抗巨细胞病毒抗 体阳性率较高。青少年为体阳性率较高。青少年为15%，成人，成人50%，70岁为岁为 70%。AS组织中检出组织中检出CMV，抗原阳性率，抗原阳性率2952%，HCMV-DNA（冠状（冠状A病变标本）为
6、病变标本）为63.2%，对照组为，对照组为 14.3%，冠心病，冠心病CMVIgG抗体抗体90%显著高于对照组。显著高于对照组。冠脉成形术和支架植入术后，有狭窄和血栓形成组其冠脉成形术和支架植入术后，有狭窄和血栓形成组其 血清血清IgG抗体显著高于非狭窄组（抗体显著高于非狭窄组（P0.001）。动物）。动物 实验发现动脉平滑肌细胞中存在活动的实验发现动脉平滑肌细胞中存在活动的CMV感染，内感染，内 膜平滑肌细胞比中间层平滑肌细胞更易感染膜平滑肌细胞比中间层平滑肌细胞更易感染CMV，鼠，鼠 A管腔有炎性细胞堆积，与人类管腔有炎性细胞堆积，与人类AS早期病变相似。早期病变相似。（2）单纯疱疹病毒（
7、）单纯疱疹病毒（HSV）与）与AS 多项研究表明，多项研究表明，HSV感染与感染与AS有关。动物实验有关。动物实验 发现，成年平滑肌细胞发现，成年平滑肌细胞HSV-1感染率比幼鼠高，年龄感染率比幼鼠高，年龄 是是AS的一个危险因素；病毒的宿主细胞胆固醇代谢异的一个危险因素；病毒的宿主细胞胆固醇代谢异 常，脂质易在管壁中沉积；内皮细胞感染常，脂质易在管壁中沉积；内皮细胞感染HSV后吸引后吸引 白细胞，引起炎性损伤；同时引起内皮促凝物质（凝白细胞，引起炎性损伤；同时引起内皮促凝物质（凝 血酶等）改变，促进血酶等）改变，促进AS和血栓形成；对刚损伤部位进和血栓形成；对刚损伤部位进 行行DNA原位杂交
8、发现，原位杂交发现，HSV感染与冠状感染与冠状A和主和主A损伤损伤 的早期发展有关。的早期发展有关。45%的冠状的冠状A旁路手术中取出的活旁路手术中取出的活 检标本检出检标本检出HSV。机械磨损特别是那些暴露在高剪切。机械磨损特别是那些暴露在高剪切 刀的部位如血管分叉处易遭潜伏的刀的部位如血管分叉处易遭潜伏的HSV感染，这些部感染，这些部 位也正是硬化斑块和血栓形成的部位。位也正是硬化斑块和血栓形成的部位。（3）肠道病毒与）肠道病毒与AS 实验证明，柯萨奇实验证明，柯萨奇B病毒与免疫协同促进动脉病毒与免疫协同促进动脉 脂质积累，高滴度的脂质积累，高滴度的CBV特异性抗体与心肌梗特异性抗体与心肌
9、梗 死的危险性密切相关。血清流行病学未发现在死的危险性密切相关。血清流行病学未发现在 AS部位有部位有EB病毒存在。病毒存在。二血清炎性反应物质（炎症标志物）的临床作用和意义 炎症在炎症在AS的各个时期都有突出的变化，受累的的各个时期都有突出的变化，受累的A 也多，全身炎症活动增强，血浆中的炎性标志物表达也多，全身炎症活动增强，血浆中的炎性标志物表达 增高。在众多的标志物中，炎性粘附分子、白细胞介增高。在众多的标志物中，炎性粘附分子、白细胞介 素、肿瘤坏死因子、素、肿瘤坏死因子、C-反应蛋白（反应蛋白（CRP）与心脑血管）与心脑血管 病的关系最为密切。血管内皮损伤在细胞因子作用病的关系最为密切
10、。血管内皮损伤在细胞因子作用 下，释放下，释放VCAM-1、ICAM-1，医学上已把二者作为心，医学上已把二者作为心 管疾病的预测指标，管疾病的预测指标，HP阳性斑块中有高频率阳性斑块中有高频率ICAM-1 表达，反映内皮炎症活动增强，是表达，反映内皮炎症活动增强，是HP感染引起内皮炎感染引起内皮炎 症重要依据。症重要依据。可溶性可溶性VCAM-1增高可预测颈增高可预测颈A分支处内膜增厚，是分支处内膜增厚，是 AS进展程度的独立危险因素。进展程度的独立危险因素。IL-6、IL-8和和TNF-a等等 细胞因子可促进血小板原性生长因子等的表达，促进细胞因子可促进血小板原性生长因子等的表达，促进 血
11、管平滑肌细胞增殖，触发炎症导致血管平滑肌细胞增殖，触发炎症导致AS。TNF-a的过的过 度表达和持续增高，使心梗后的冠脉事件的复发率增度表达和持续增高，使心梗后的冠脉事件的复发率增 高且预后不良。研究最多的是高敏高且预后不良。研究最多的是高敏C反应蛋白（反应蛋白（hs-CRP）,1985年年Reynold首次证明，首次证明，CRP存于存于AS斑块斑块 内，在血管损伤过程中起直接作用，中重度高血压患内，在血管损伤过程中起直接作用，中重度高血压患 者者CRP水平很高，则心脏病、脑卒中发作的危险性也水平很高，则心脏病、脑卒中发作的危险性也 随之加倍，降低随之加倍，降低CRP水平可减少心脑血管病的发生
12、。水平可减少心脑血管病的发生。Ridker等对等对1086名健康男性进行为期名健康男性进行为期8年的追踪观年的追踪观 察，发生脑梗死的察，发生脑梗死的CRP水平较未发生脑梗死者显著升水平较未发生脑梗死者显著升 高，提示高，提示CRP血浆基础水平可以预测首次发生脑梗死血浆基础水平可以预测首次发生脑梗死 的危险性。的危险性。CRP通过调节单核细胞聚集、刺激血管内通过调节单核细胞聚集、刺激血管内 皮释放粘附分子、激活补体、刺激组织因子生成、启皮释放粘附分子、激活补体、刺激组织因子生成、启 动血凝过程等多种途径调节炎症过程。目前已被作为动血凝过程等多种途径调节炎症过程。目前已被作为 预测心脑血管病发生
13、的独立危险因子。预测心脑血管病发生的独立危险因子。三微生物感染与脑血管病相关性研究状况 1.HP与缺血性中风的关系与缺血性中风的关系 国内外多个学者对脑梗死患者进行国内外多个学者对脑梗死患者进行HP血清血清IgG抗体和抗体浓度抗体和抗体浓度 检测，均发现梗死组显著高于对照组，有统计学意义。袁光固检测，均发现梗死组显著高于对照组，有统计学意义。袁光固 等研究发现，一些炎性因子（等研究发现，一些炎性因子（IL-6、IL-8、CRP）在脑梗死的）在脑梗死的 前期病变即前期病变即AS阶段已有异常增高，提示阶段已有异常增高，提示HP感染与初发脑梗死感染与初发脑梗死 有关。国内多个学者对有关。国内多个学者
14、对HP感染与脑梗死和脑腔梗之间的关系感染与脑梗死和脑腔梗之间的关系 研究中发现，研究中发现，HP-IgG阳性率和阳性率和IL-8浓度明显高于腔梗组和对照浓度明显高于腔梗组和对照 组，组，HP感染参与感染参与AS性脑梗死的发病过程，与腔隙性脑梗死的性脑梗死的发病过程，与腔隙性脑梗死的 发病无相关性。段知力等对发病无相关性。段知力等对HP与脑梗死的复发率观察发现，与脑梗死的复发率观察发现，加用加用HP治疗的病例复发率显著低于未治疗的治疗的病例复发率显著低于未治疗的HP-IgG阳性组，阳性组，与与HP阴性组无显著差异。阴性组无显著差异。2.HP感染与出血性中风 作者对脑出血及对照组血清作者对脑出血及
15、对照组血清HP-CagA抗体抗体IgG检测发检测发 现，病例组（现，病例组（59.26%）高于对照组（）高于对照组（26.67%）。另）。另 一作者观察脑出血与脑梗死者血清一作者观察脑出血与脑梗死者血清HP-IgG,其阳性率其阳性率（72%，76%）比对照组（）比对照组（58%）高，但二者无显著）高，但二者无显著 差异。提示差异。提示HP感染是脑出血和脑梗死的又一危险因感染是脑出血和脑梗死的又一危险因 素。这可能与炎症造成素。这可能与炎症造成AS持续发展有关。赵海滨等对持续发展有关。赵海滨等对 HP感染与蛛网膜下腔出血的相关性研究中发现，病例感染与蛛网膜下腔出血的相关性研究中发现，病例 组组H
16、P-IgG阳性率显著高于对照组（阳性率显著高于对照组（P0.05）,且且HP-IgG阳性者阳性者TG、TC、LDL呈正相关，与呈正相关，与HDL呈负相呈负相 关。关。作者对作者对HP感染与感染与SAH的作用机制进行了探讨。并建的作用机制进行了探讨。并建 议在处理议在处理SAH时加用抗时加用抗HP治疗，有助于提高疗效。治疗，有助于提高疗效。国外大批学者通过动物模型和临床试验，对国外大批学者通过动物模型和临床试验，对SAH后脑后脑 血管痉挛（血管痉挛（CAS）与炎症反应进行探讨。将血液注入）与炎症反应进行探讨。将血液注入 狗的蛛网膜下腔并行血管造影，注射后的狗的蛛网膜下腔并行血管造影，注射后的2，7和和14天天 血管均强烈收缩，同时血管均强烈收缩，同时CSF中各种细胞因子表达上中各种细胞因子表达上 升，在升，在7天时达高峰，炎症细胞水平与天时达高峰，炎症细胞水平与CAS程度成正程度成正 相关。相关。Osuka等将等将IL-6注射到注射到8只狗的脊髓内，只狗的脊髓内，5只狗只狗 出现长时间血管痉挛。临床上以出现长时间血管痉挛。临床上以SAH后后CSF中细胞因中细胞因 子的浓度变化为检测指标。
