1、拜唐苹病拜唐苹病例分享例分享 济南第四人民医院济南第四人民医院 李振作李振作 2023/2/26 患者：男性，77岁，糖尿病病程10余年。患者10年前因出现口干、多饮、多尿等症状，当地医院查血糖高,口服降糖药治疗。2年前因血糖控制不佳曾在本院住院治疗，当时体重74Kg，BMI:26.22kg/cm2。出院后使用“诺和锐30，二甲双胍口服”降糖，平时空腹血糖在9-10mmol/L,未监测餐后血糖。曾行冠脉支架植入术，有低血糖经历。病例资料病例资料 病例资料病例资料 本次入院前情况 患者近一月感口干明显，乏力，胸闷，时有视物模糊。入院前一天门诊查空腹血糖13.5mmol/l。入院前治疗方案：诺和锐
2、30 早24u 晚24u 二甲双胍 0.5 一日两次 既往史：有冠心病6年，高血压病病史5年。家族史有糖尿病病史。Bp 153/88mmHg，腰围106cm，体重79.5kg，身高168cm,BMI:28.17kg/cm2 心肺无异常 腹部膨隆，脂肪堆积 颈动脉区未闻及血管杂音 足背动脉搏动减弱 病例资料 体格检查体格检查 病例资料病例资料 辅助检查辅助检查 FBG 11.5mmol/L、2hPG 14.3mmol/L、HbA1c 9.5%生化：ALT、AST、GGT、BUN、Cr、BUA、UA均正常，血脂：TC 6.73mmol/L、TG 3.62mmol/L、HDL 0.79mmol/L、
3、LDL 3.12mmol/L 尿常规：葡萄糖+,酮体（-），蛋白质（-）尿微量白蛋白：33mg/l 空腹C肽：1.8ng/l、餐后2小时C肽：2.6ng/l B超：脂肪肝，肝、胆、胰、脾、双肾未见明显异常，膀胱无残尿 ECG:窦性心律。T波低平或倒置。全胸片：未见明显异常；眼底照相：散在出血点；颈部及双下肢血管多普勒超声：局部见斑块，血管狭窄。心脏彩超：未见明显异常。病例资料 辅助检查辅助检查 诊诊 断断 2型糖尿病 高脂血症 高血压病 冠心病 病史特点病史特点 该老年患者，近2年使用胰岛素，体重出现增加，体型肥胖，伴有高脂血症、高血压病，患者依从性尚可，饮食能较好控制，运动量偏少，各项指标控
4、制不理想。治疗要求 用药有效、简单、方便、安全、副作用少 治疗方案治疗方案 方案：1.糖尿病教育、饮食控制、加强运动2.二甲双胍+诺和锐30 入院降糖治疗方案为：入院降糖治疗方案为：二甲双胍二甲双胍0 0.5 5 TidTid 诺和锐诺和锐3030R R 早早2828u u、晚晚2626u u皮下注射皮下注射 辅助降压降脂抗血小板聚集等辅助降压降脂抗血小板聚集等 存在问题：存在问题：1 1、空腹血糖空腹血糖11 11.5 5mmol/lmmol/l，餐后血糖餐后血糖1 14 4.3 3mmol/lmmol/l 2 2、胰岛素加量后体重增加胰岛素加量后体重增加 入院后治疗入院后治疗 副作用副作用
5、 体重增加体重增加 低血糖症低血糖症 胃肠道胃肠道 副作用副作用 胰岛素胰岛素 !二甲双胍二甲双胍!磺脲类药物磺脲类药物!格列奈类药物格列奈类药物!-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物!GLPGLP-1 1 受体激动剂受体激动剂!1、Pan C,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45 2.Nathan DM,et al.Diabetologia.2009;52:17-30.3.Stumvoll M,et al.Lancet.2005;365:1333-46.11 2型糖尿病高血糖治疗路径型糖尿病高血糖治疗路径 中
6、华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013 一线药物治疗 二甲双胍 胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂 二线药物治疗 胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素 胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂/GLP-1 受体激动剂 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素 生 活 方 式 干 预 生活方式干预 主要治疗路径 备选治疗路径 如血糖控制不达标HbA1C7.0%，则进入下一步治疗 2013CDS指南：2型糖尿病高血糖治疗路径
7、如血糖控制不达标（A1C7.0%）则进入下一步治疗 二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂 生活方式干预-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂 基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂 基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素 主要治疗路径 备选治疗路径 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四线药物治疗 糖尿病的“双激素异常假说”糖尿病的“双激素异常假说”20世纪70年代，Unger等提出胰岛素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受损的糖尿病双激素异常假说:每种
8、形式的内源性高血糖都伴随着相对或绝对的高胰高血糖素血症 胰岛素缺乏的情况下，如缺乏胰高血糖素，则不会出现内源性高血糖；而当内源性或外源性胰高血糖素存在时，不管此时的胰岛素水平如何，都会迅速出现高血糖 近年来，越来越多的研究关注“细胞、胰高血糖素和糖尿病”2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调 b b细胞功能失调 细胞功能失调 b b细胞数量减少 细胞肥大/细胞比例增加 胰岛素缺乏 高胰高糖素血症+葡萄糖 肝葡萄糖输出 葡萄糖摄取+Unger RH.Metabolism.1974;23:581-593.阿卡波糖阿卡波糖 联合二甲双胍治疗联合二甲双胍治疗5252周，低血糖事件发生率显著低于磺脲类药物联合
9、二甲双胍周，低血糖事件发生率显著低于磺脲类药物联合二甲双胍 阿卡波糖阿卡波糖 与其他药物联用，低血糖发生率与安慰剂相当与其他药物联用，低血糖发生率与安慰剂相当 阿卡波糖阿卡波糖 低血糖事件显著低于磺脲类低血糖事件显著低于磺脲类 p0.0001p0.0001 36.336.3 格列吡嗪格列吡嗪 +二甲双胍二甲双胍 (n=430)(n=430)3.03.0 阿卡波糖阿卡波糖 +二甲双胍二甲双胍 (n=428)(n=428)0 0 2020 5050 出现第一次事件的患者比例出现第一次事件的患者比例 3030-4040-1010-1.Goke B,Gallwitz B,Eriksson J,et a
10、l.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone:a 52-week randomised controlled trial.Int J Clin Pract.2010;64(12):1619-31.2.产品说明书 阿卡波糖阿卡波糖低血糖风险少低血糖风险少 阿卡波糖阿卡波糖 安慰剂安慰剂 联合联合TZDTZD 2.7%2.7%3.8%3.8%阿卡波糖阿卡波糖 与与TZDTZD联合低血糖发生率
11、与安慰剂相联合低血糖发生率与安慰剂相似似 16 拜唐苹拜唐苹联合二甲双胍治疗联合二甲双胍治疗5252周，患者体重不增加，优于磺脲周，患者体重不增加，优于磺脲 *p0.0001p0.0001 1.1K1.1Kg g 格列吡嗪格列吡嗪 +二甲双胍二甲双胍 (n=426)(n=426)-1.1K1.1Kg g *拜唐苹拜唐苹 +二甲双胍二甲双胍 (n=424)(n=424)-1.5 0 1.5 体重的平均变化体重的平均变化 0.5-1.0-0.5-1.0-Goke B,Gallwitz B,Eriksson J,et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizi
12、de in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone:a 52-week randomised controlled trial.Int J Clin Pract.2010;64(12):1619-31.拜唐苹拜唐苹不增加体重不增加体重 SAVOR-TIMI 53研究 前瞻性阿卡波糖心血管事件研究 长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验 评估阿卡波糖治疗伴心脑血管并发症高风险的T2DM患者的有效性和安全性 *SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性
13、卒中、心血管死亡 Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR-TIMI 53研究优势 机构权威 PI:Itamar Raz Hadassah Medical Organisation Deepak Bhatt TIMI 人群广泛 全球788个研究中心参加 共纳入16492例2型糖尿病患者 设计严谨 纳入和排除标准 研究终点 在糖尿病患者中评估阿卡波糖 心血管终点研究（）设计 重要的次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院 阿卡波糖 300 mg
14、/日 安慰剂 每6个月随访访视 最后访视 明确诊断为2型糖尿病 N=16492 主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中 MRF-多重心脑血管危险因素*:3533人 CVD-确诊的心脑血管疾病*:12959人 随访中位数2.1年 随机化比例：1:1，双盲 根据eGFR给药 所有其他降糖处方 由治疗医生决定*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡 Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR研究终点：阿卡波糖具有 良好的心血管安全性 7983 8071 7761 7836
15、7267 7313 4855 4920 851 847 安慰剂 阿卡波糖 8212 8280*2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:沙格列汀 天 达到终点的患者(%)14 12 10 8 6 4 2 0 0 180 360 540 720 900 HR 1.00;95%CI,0.891.12 P0.001(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点)阿卡波糖:7.3%*率/100 人-年 3.7 安慰剂:7.2%*率/100 人-年 3.7 SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡 Scirica BM,et a
16、l.N Engl J Med.2013.10.1056/NEJMoa1307684.与安慰剂比较，阿卡波糖在2年时不增加主要复合终点风险(7.3%vs 7.2%;P0.001 非劣性检验;P=0.99 优效性检验).阿卡波糖和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.阿卡波糖具有良好的心血管安全性 是2型糖尿病合并心脑血管高危风险患者的优选 阿卡波糖兼顾强效降糖、低血糖风险低，心血管安全性好三大优势，满足了2型糖尿病药物选择的三个重要的因素，更是2型糖尿病合并心脑血管高危风险患者的优选 1.Gke B,et al.Int J Clin Pract.2010,64(12):1619-31.2。Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013.10.1056/NEJMoa1307684.*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡 2014年新数据为阿卡波糖成为2型糖尿病合并心脑血管高危患者的优选提供了更多证据 1.Leibowitz G,et al.2014 ADA poster 2.Cahn A,et al.2014 ADA 252-OR 3.Mo
