1、特殊人群用药 妊娠和哺乳期妇女用药 小儿用药 老年人用药 第一节 妊娠和哺乳期妇女用药 妊娠和哺乳期妇女用药妊娠和哺乳期妇女用药 历史回顾：历史回顾：1949年年己烯雌酚己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞阴道透明细胞癌癌。这一事件在这一事件在60年代引起一场狂澜，即所谓年代引起一场狂澜，即所谓DES（己烯雌酚）事件。（己烯雌酚）事件。50年代年
2、代 链霉素链霉素导致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害 抗甲状腺药物抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大导致新生儿甲状腺肿大 60年代年代 反应停事件反应停事件（Thaladomide，沙利，沙利度胺）度胺）60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界果很好，在全世界17个个国家使用。但不久有国家使用。但不久有15000名名有有海豹畸形海豹畸形（Phecomelia）的新生）的新生儿或肢体畸形儿出生。儿或肢体畸形儿出生。60年代年代 反应停事件反应停事件 反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在
3、正式妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。投产前未经过严格的药理试验。“20世纪最大的药物灾难世纪最大的药物灾难”反应停引起的海豹肢 60年代前人们普遍认年代前人们普遍认为，为，胎盘胎盘有屏障作用可以有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良保护胎儿不受药物的不良影响。影响。反应停的灾难急剧反应停的灾难急剧地改变了这一观点，地改变了这一观点，唤醒唤醒大家重视孕期用药问题。大家重视孕期用药问题。反应停引起的海豹肢反应停引起的海豹肢 从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿胎儿及婴幼儿，药物可通过
4、胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。及婴幼儿成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期妊娠和哺乳期合理用药合理用药保证母婴安全保证母婴安全 母体的药动、药效学特点母体的药动、药效学特点 胎盘屏障胎盘屏障 胎儿体内的药动、药效学特点胎儿体内的药动、药效学特点 妊娠期临床合理用药妊娠期临床合理用药 妊娠期影响药动学的母体生理性改变 生理性指标生理性指标 改变程度改变程度 心输出量 增加3050 心率 增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量 增加6080 肝血流量 增加75%血浆容量 增加50%血浆蛋白浓度 下降30%胃肠张力/运动 下降30%肾小球滤过率 增加50%药物在孕妇药物在孕妇体内的体
5、内的 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 均有不同程均有不同程 度度的改变的改变 一、妊娠期药动学特点 一、妊娠期药动学特点（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎盘的转运（二）药物在胎盘的转运 （三）药物在胎儿体内过程（三）药物在胎儿体内过程 （一）药物在妊娠母体内药动学（一）药物在妊娠母体内药动学 1 1、吸收、吸收 胃酸分泌减少胃酸分泌减少弱酸性药物弱酸性药物 胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱减慢减弱口服药物吸收延缓，口服药物吸收延缓，tmaxtmax延长，延长，CmaxCmax下降下降 早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响早孕
6、频吐的孕妇口服吸收更受影响 呼吸道呼吸道吸入给药吸入给药经肺泡摄取的药量增加经肺泡摄取的药量增加 2、分布：、分布：药物分布容积增加药物分布容积增加 妊娠期妊娠期血容量血容量约增加约增加35-50%，血浆增加多于红细胞，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，如无其他药代动力学变化，增加，血液稀释，如无其他药代动力学变化，血药血药浓度浓度，故需要药量，故需要药量 游离型药物比例增加游离型药物比例增加血浆血浆白蛋白白蛋白相对相对，蛋白，蛋白结合位点结合位点，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度故游离药物浓度。（一）药物在妊娠母体内药动学（一）药物在妊娠
7、母体内药动学 体外试验游离型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等酸，磺胺异嗯唑等 （一）药物在妊娠母体内药动学（一）药物在妊娠母体内药动学 3、代谢（生物转化）：、代谢（生物转化）：肝药酶活性变化，肝药酶活性变化，活性活性，则药量须加大，则药量须加大 如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等 （一）药物在妊娠母体内药动学（一）药物在妊娠母体内药动学 4、排泄、排泄经肾排除的药物消除加快经肾排除的药物消除加快 心搏出量和肾血流量增加，心
8、搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率肾小球滤过率增加约增加约50%。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等 妊娠高血压症：妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积反使药物容易在体内蓄积 （一）药物在妊娠母体内药动学（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，在妊娠的整个过程中，母体母体-胎盘胎盘-胎儿胎儿 形成一形成一个生物学和药代动力学的单位。个生物学和药代动力学的单位。胎盘胎盘是将母体血和胎儿血隔开的屏障是将母体血和胎儿血隔开的屏障 由由叶状绒毛膜叶状绒毛膜和和底蜕膜底蜕膜
9、构成构成 胎盘转运药物的方式 1 1被动扩散被动扩散 脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结合率白结合率 2 2主动转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 3 3胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运式转运 （二）药物在胎盘的转运 胎盘转运药物 胎盘的胎盘的有效膜面积、厚度、血流量有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运影响药物转运 早期：胎盘较厚，药物难以扩散早期：胎盘较厚，药物难以扩散 晚期：胎盘变薄晚期：胎盘变薄
10、疾病疾病影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障受到破坏盘屏障受到破坏 （二）药物在胎盘的转运 药物在胎盘中的分布药物在胎盘中的分布 随着妊娠时间的增加，随着妊娠时间的增加，脐血流量脐血流量增加，导致增加，导致药物在胎盘内分布量增加药物在胎盘内分布量增加 代谢代谢 胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低 （二）药物在胎盘的转运（三）药物在胎儿体内过程 1、吸收：、吸收：胎盘屏障（大多数）胎盘屏障（大多数）（游离型药物）（游离型药物）
11、羊水肠道循环羊水肠道循环（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主 大部分经胎盘大部分经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在儿全身循环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除首过消除 2、分布、分布 肝肝内药物分布较其它器官多（内药物分布较其它器官多（60-80%血流进入肝脏）血流进入肝脏）血脑屏障较差血脑屏障较差（药物易进入中枢神经系统）（药物易进入中枢神经系统）血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多）血浆蛋白含量较低（进入
12、组织的游离型药物增多）脂肪少（影响脂溶性药物分布）脂肪少（影响脂溶性药物分布）（三）药物在胎儿体内过程 2、分布、分布 脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入下腔静脉下腔静脉，而到，而到达达右心房右心房，减少了药物在肝内的代谢，减少了药物在肝内的代谢，增高了药物直增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度，接到达心脏和中枢神经系统的浓度，这一点在母体快这一点在母体快速静脉给药的时候应予以足够重视。速静脉给药的时候应予以足够重视。（三）药物在胎儿体内过程 3、代谢（生物转化）、代谢（生物转化）肝脏活性为成人的肝脏活性为成人的30%-60%代谢酶种类少，活性低代谢酶种类少
13、，活性低 肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差缺乏，对某些药物解毒能力差 如：如：水杨酸盐、氯霉素水杨酸盐、氯霉素（三）药物在胎儿体内过程 4 4、排泄、排泄 肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差，易引起药物在，易引起药物在胎儿体内蓄积（如：四环素），胎儿体内药物最终胎儿体内蓄积（如：四环素），胎儿体内药物最终排除需排除需依靠母体（依靠母体（主要消除方式主要消除方式返运回母体，返运回母体，由母体消除）由母体消除）（三）药物在胎儿体内过程 4 4、排泄、排泄 药物代谢物（极性大，脂溶性低）药物代谢物（极性大
14、，脂溶性低）不易不易通过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎通过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎儿体内蓄积：儿体内蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏蓄积），蓄积），沙利度胺沙利度胺 （三）药物在胎儿体内过程 二、妊娠期临床用药（一）不同孕期的用药特点（一）不同孕期的用药特点（二）妊娠期用药的临床评价（二）妊娠期用药的临床评价 根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：1细胞增殖早期细胞增殖早期 大约为大约为受精后至受精后至18天天左右，左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到全或无。因此在受精
15、后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。药物的致畸作用。（一）不同孕期的用药特点（一）不同孕期的用药特点 2 2器官发生期器官发生期 为药物致畸的敏感期，受精后为药物致畸的敏感期，受精后3 3周周至至3 3个月个月（高敏感期为妊娠高敏感期为妊娠2121一一3535天天）胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。阴相继发育。如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为胎儿的致略作用可表现为形态形态，也可表现为，也可表现为功能功能 敏感期药物的致畸作用敏感期药物的致畸作用与器
16、官形成的顺序有关与器官形成的顺序有关 （一）不同孕期的用药特点（一）不同孕期的用药特点 3 3胎儿形成期胎儿形成期 妊娠妊娠3 3个月至足月个月至足月，为胎儿发育的，为胎儿发育的最后阶段，器官形成过程已大体完成最后阶段，器官形成过程已大体完成 此期除此期除中枢神经系统中枢神经系统或或生殖系统生殖系统可因有害药物致畸可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸外，其他器官一般不致畸 但根据致畸因素的作用但根据致畸因素的作用强度强度及持续及持续时间时间也可影响胎也可影响胎儿的生理功能和发育成长。儿的生理功能和发育成长。（一）不同孕期的用药特点（一）不同孕期的用药特点（二）妊娠期用药的临床评价 1、药物对胎儿的危害、药物对胎儿的危害FDA就药物对妊娠就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：将药物分为：A、B、C、D、X 五类五类 A类：已证实此类药物对胎儿无不良影响类：已证实此类药物对胎儿无不良影响 B类：动物及人体，未证实对胎儿有危害类：动物及人体，未证实对胎儿有危害 C类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良类：对动物及人体
