1、 妊妊娠娠期期药药理理学学 概述概述 母体母体-胎盘胎盘-胎儿单位胎儿单位 概述概述 胎盘与药物的转运胎盘与药物的转运 胎盘转运胎盘转运 被动转运（简单扩散），萄糖即属此种方式转运被动转运（简单扩散），萄糖即属此种方式转运 主动转运，氨基酸，主动转运，氨基酸，Na+、K+离子，水溶性维生素及免疫球离子，水溶性维生素及免疫球蛋白等的转运蛋白等的转运 膜孔扩散，胎盘小孔直径约膜孔扩散，胎盘小孔直径约1nm，分子量小于，分子量小于100的药物可以的药物可以通过通过 胞饮作用，药物可通过分体细胞吞饮作用进入胎体，如蛋白质胞饮作用，药物可通过分体细胞吞饮作用进入胎体，如蛋白质类、抗体等即采取此种方式类、
2、抗体等即采取此种方式 概述概述 胎盘与药物的转运胎盘与药物的转运 胎盘转运的影响因素胎盘转运的影响因素 胎盘的结构胎盘的结构 滋养层上皮的厚度逐渐减少滋养层上皮的厚度逐渐减少 毛细血管和血液之间的层数减少毛细血管和血液之间的层数减少 胎儿循环的血流动力学特点胎儿循环的血流动力学特点 子宫的总血流量包括子宫、胎盘和胎儿三部分子宫的总血流量包括子宫、胎盘和胎儿三部分 子宫的所处状态不同其总血流量也不同，受孕与否血流量不同，子宫的所处状态不同其总血流量也不同，受孕与否血流量不同，而且受孕的不同阶段也有很大差异而且受孕的不同阶段也有很大差异 概述概述 胎盘与药物的转运胎盘与药物的转运 胎盘转运的影响因
3、素胎盘转运的影响因素 药物的理化性质药物的理化性质 药物的分子量药物的分子量 分子量（分子量（250500）小的药物极易通过胎盘，而）小的药物极易通过胎盘，而分子量超过分子量超过1000的则难以通过的则难以通过 药物脂溶性和解离度药物脂溶性和解离度 脂镕性高的药物容易通过胎盘转运至胎儿脂镕性高的药物容易通过胎盘转运至胎儿 非离子化的与离子化的药物相比，能迅速通过各种生物膜非离子化的与离子化的药物相比，能迅速通过各种生物膜 药物的解离度在很大程度上受到药物的解离度在很大程度上受到pH的影响的影响 与蛋白的结合率与蛋白的结合率 与蛋白结合的药物因分子变大而影响了药物转运能力与蛋白结合的药物因分子变
4、大而影响了药物转运能力 妊娠期及新生儿药代动力学特征妊娠期及新生儿药代动力学特征 母体药代动力学特征母体药代动力学特征 药物的吸收药物的吸收 妊娠早期妊娠早期 胃酸减少，胃排空延迟，肠蠕动减弱，从而使某些药物肠道吸收胃酸减少，胃排空延迟，肠蠕动减弱，从而使某些药物肠道吸收变慢，吸收峰值后推。早孕期呕吐也可影响药物的吸收变慢，吸收峰值后推。早孕期呕吐也可影响药物的吸收 药物的分布药物的分布 药物分布容积都明显增加，而血药浓度则降低药物分布容积都明显增加，而血药浓度则降低 妊娠期血浆容积可增加约妊娠期血浆容积可增加约50 心排出量增加心排出量增加30 体液总量平均增加体液总量平均增加8L 细胞外液
5、增加约细胞外液增加约1.5L 妊娠期及新生儿药代动力学特征妊娠期及新生儿药代动力学特征 母体药代动力学特征母体药代动力学特征 药物与蛋白结合药物与蛋白结合 血浆蛋白结合率降低血浆蛋白结合率降低 白蛋白减少，酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与球蛋白结白蛋白减少，酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与球蛋白结合合 随着妊娠期的增长，母体血液稀释，血浆白蛋白浓度下降，未与随着妊娠期的增长，母体血液稀释，血浆白蛋白浓度下降，未与白蛋白结合的游离型药物比例增加，可能引起药物中毒白蛋白结合的游离型药物比例增加，可能引起药物中毒 药物的消除药物的消除 药物通过肝脏的消除未呈现规律性变化，肝血流量变化不明显药
6、物通过肝脏的消除未呈现规律性变化，肝血流量变化不明显 孕酮可激活肝脏微粒体酶的活性，与药物氧化过程有关孕酮可激活肝脏微粒体酶的活性，与药物氧化过程有关 妊娠期及新生儿药代动力学特征妊娠期及新生儿药代动力学特征 胎儿药代动力学特征胎儿药代动力学特征 吸收吸收 多数药物经胎盘进入胎儿体内多数药物经胎盘进入胎儿体内 经羊膜转运进入羊水后而被胎儿吞饮经羊膜转运进入羊水后而被胎儿吞饮 从胎儿尿中排出的药物又可因胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形从胎儿尿中排出的药物又可因胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环成羊水肠道循环 分布分布 药物进入脐静脉后药物进入脐静脉后 60%血流进入肝脏，肝脏药物浓度
7、较高血流进入肝脏，肝脏药物浓度较高 脐静脉血部分经静脉导管绕过肝脏，减少了药物在肝脏内的代谢而提高脐静脉血部分经静脉导管绕过肝脏，减少了药物在肝脏内的代谢而提高了活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度了活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度 药物与胎儿血浆蛋白的结合药物与胎儿血浆蛋白的结合 胎儿游离型药比例较高，容易进入到组织中胎儿游离型药比例较高，容易进入到组织中 脂溶性药物不易蓄积脂溶性药物不易蓄积 妊娠期及新生儿药代动力学特征妊娠期及新生儿药代动力学特征 胎儿药代动力学特征胎儿药代动力学特征 胎儿对药物的代谢胎儿对药物的代谢 主要的代谢器官是肝脏主要的代谢器官是肝脏 酶的活性随着孕期
8、而增强，但其代谢能力比产后或成年人明显的酶的活性随着孕期而增强，但其代谢能力比产后或成年人明显的低低 有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物 苯妥英钠在胎儿肝脏经微粒酶作用，生成对羟苯妥英钠，干扰叶苯妥英钠在胎儿肝脏经微粒酶作用，生成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，竞争核酸合成酶系统，呈现致畸作用，尤其当并用苯巴酸代谢，竞争核酸合成酶系统，呈现致畸作用，尤其当并用苯巴比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，更加强了致畸作用比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，更加强了致畸作用 妊娠期及新生儿药代动力学特征妊娠期及新生儿药代动力学特征 胎儿药代动力学特征胎儿药
9、代动力学特征 胎儿对药物的排泄胎儿对药物的排泄 药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，则又可被转运回药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，则又可被转运回母体，经母体排泄母体，经母体排泄 水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运难而水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运难而慢慢 安定的代谢产物安定的代谢产物N-去甲基安定极性增强，可在胎儿体内蓄积，去甲基安定极性增强，可在胎儿体内蓄积，造成损害造成损害 反应停反应停 妊娠期及新生儿药代动力学特征妊娠期及新生儿药代动力学特征 胎儿对药物的反应性胎儿对药物的反应性 受孕后第受孕后第1周周 胚胎处于卵裂和原肠形成过程胚胎处于卵
10、裂和原肠形成过程 抗代谢药、麦角生物减或己烯雌酚等，可导致妊娠终止抗代谢药、麦角生物减或己烯雌酚等，可导致妊娠终止 怀孕第怀孕第28周周 器官形成期器官形成期 乙醇、锂、苯妥英钠、异维甲酸、反应停等，可出现严重的胎儿乙醇、锂、苯妥英钠、异维甲酸、反应停等，可出现严重的胎儿结构畸形。在结构畸形。在 怀孕第怀孕第9周到周到36周周 烟草、重金属、烟草、重金属、CO等，可影响生殖和中枢神经系统的分化，等，可影响生殖和中枢神经系统的分化，而产生宫内生长停滞及脑功能发育不全等严重后果而产生宫内生长停滞及脑功能发育不全等严重后果 发育阶段 从受孕到胚泡植入 胚 胎 阶 段 胎 儿 阶 段 发育过程 细胞分
11、裂 细胞分化与器官形成 组织分化和功能的发育 畸形后果 产前死亡 主要形态畸形 功能缺陷、形态畸形少 器官敏 感性 通常对致畸物质不敏感 中枢神经系统 心 脏 上 肢 眼 腿 牙 齿 腭 外生殖器 耳 怀孕时间（周）12 3 4 5 6 7 8 12 116 20 36 38 妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题 药物的致畸作用药物的致畸作用 非致死性 胚胎毒作用（胎儿毒）正常新生儿 可逆性缺陷 致突变作用 结构异常 功能异常 遗传性缺陷 功能紊乱 畸形缺陷 生长停滞 产前死亡（流产）非可逆性缺陷 致死性 产后表现：内分泌系统、免疫系统、脑（行为、智力）、各器官功能 妊娠期合理用药问题妊娠期合
12、理用药问题 药物 药名 不良影响 激素及影响激素的药物 性激素（雌激素、雄激素、合成孕激素）丙基硫氧嘧啶 放射性碘 肾上腺皮质激素 甲状腺素 妊娠早期应用，可引起女婴男性化；轻则阴蒂肥大，重则假两性畸形 甲状腺肿、甲状腺功能低下、先天性粘液性水肿妊娠早期应用，可引起畸形、甲状腺功能不足、甲状腺肿瘤 高肾皮质激素症、肾上腺萎缩及功能不全、生长障碍、畸形 甲状腺萎缩 抗癌药 氨甲喋呤 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 6疏基嘌呤 妊娠早期应用，可引起脑积水、流产、唇裂、脑膜膨出、腭裂、四肢畸形 多发畸形 肾及输尿管缺损 四肢和上腭畸形 维生素类药 维生素A 维生素D 维生素K3 大量应用可致胎儿骨骼异常 大量
13、应用可致新生儿血钙过高、智力障碍、高血压等 妊娠晚期可引起溶血、高胆红素血症 解热镇痛药 阿司匹林 氨基比林 非那西丁、扑热息痛 黄疸、高血糖、凝血酶原过低症、出血倾向 呼吸抑制、出血倾向 肝肾损害、贫血、新生儿出血、黄疸 利尿药 噻嗪类利尿药 新生儿血小板减少症 抗生素类药 氯霉素、合霉素 四环素 粘霉素 新霉素 卡那霉素 大剂量可致流产、灰色综合征、血小板减少、死胎、出血妊娠早期应用，可引起手指畸形、先天性白内障、骨生长障碍、牙齿差色、釉质发育不全；妊娠晚期用，可引起溶血性贫血、黄疸 损害新生儿肾小管 抑制肝脏酶的活性，阻碍胆红素代谢，引起高胆红素血症、肝功能障碍 听力障碍，肾功能障碍 磺
14、胺类药 长效磺胺等 溶血、核黄疸 呋喃类药 呋喃妥因、痢特灵 溶血、新生儿黄疸 抗癫痫药 苯妥英钠、朴痫酮等 唇裂、腭裂、骨骼畸形 抗疟药 伯氨喹、朴疟喳 阿的平奎 宁 氯 喹 大剂量应用，可引起溶血和黄疸 长期大剂量应用，可引起血小板减低、死胎 第一对脑神经损害、智力障碍与惊厥 其他 咖啡因 阿托品、肾上腺素 苯海拉明、朴尔敏等 麦角胺 氯化胺 可增高血中胆红素浓度 心动过速 黄疸、新生儿呼吸抑制、低血压、畸形 呕吐、腹泻 大剂量可引起新生儿酸中毒 分娩期用药对胎儿、新生儿的影响分娩期用药对胎儿、新生儿的影响 药物类别 药名 不良影响 麻醉药 局部麻醉药（酯类如普鲁卡因，胺类如利多卡因）吸入
15、麻醉药（环丙烷、乙醚等）这些药物常用做脊椎麻醉或局部浸润麻醉。如脊椎麻醉可使母体血压下降，胎盘血流减少，胎儿缺氧；如局部大剂量用药亦可引起新生儿抑制，甚至死亡。时间较长、剂量较大的乙醚，可使新生儿抑制，当吸入75以上的笑气或75的环丙烷，并超过7分钟时，新生儿可被抑制达数分钟之久。镇静催眠药 苯巴比妥类 氯丙嗪 安定 利眠灵、溴化物 水合氯醛、副醛 新生儿抑制，大剂量可引起新生儿出血 新生儿呼吸抑制、体温失调 肌无力、体温失调、酸中毒 新生儿、早产儿抑制 新生儿抑制 镇痛药 哌替啶 胎儿娩出前13小时，会发生新生儿抑制 抗高血压药 利血平、萝芙木、硫酸镁 新生儿嗜睡、鼻塞、呼吸困难、脉缓、嗜睡
16、、肌无力，反复出现呼吸暂停 围产期用药原则围产期用药原则 据孕妇病情需要，对可用不可用的药物一律不用，尤其是妊娠头三个月内据孕妇病情需要，对可用不可用的药物一律不用，尤其是妊娠头三个月内 必须用药时，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物。必须用药时，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物。能单独用药就避免能单独用药就避免联合用药；早期妊娠用药多考虑致畸影响，中、晚期妊娠用药多考虑毒副联合用药；早期妊娠用药多考虑致畸影响，中、晚期妊娠用药多考虑毒副作用作用 恰当掌握用药剂量、时间和给药途径。用量不宜太大，以最小有效剂量为恰当掌握用药剂量、时间和给药途径。用量不宜太大，以最小有效剂量为原则。疗程不宜太长，病情控制即停药。根据需要选择用药途径，用于治原则。疗程不宜太长，病情控制即停药。根据需要选择用药途径，用于治疗胎儿的，可考虑宫腔给药，如羊膜腔注射地塞米松促胎儿肺成熟。疗胎儿的，可考虑宫腔给药，如羊膜腔注射地塞米松促胎儿肺成熟。妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对新生儿的影响。如妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对新生儿的影响。如4小时内可能分娩小时内可能分娩者，不宜注射吗啡，避免新生儿呼吸抑制者，
