1、内毒素血症在肝性脑病中的作用内毒素血症在肝性脑病中的作用 内毒素（endotoxin，ET）与肝损害已研究 年，但其机制未完全阐明目前公认，内毒素血症（endotoxemia，ETM）与肝损害可互 因果。生理情况下，肠道内细菌产生的内毒素有少量吸入门静脉内，经肝脏枯否细胞吞噬而清除。肝脏疾病时，由于肠道淤血水肿、缺血、缺氧，通透性增加，肠源性内毒素的吸收增多；其次，机体抵抗力低下，易于并发G-细菌菌血症或败血症；加之肝细胞功能受损，枯否细胞功能失调1；或因门体分流，内毒素未经肝脏解毒直接进入体循环；外周血内毒素灭活功能降低等诸多因素，内毒素往往进入体循环而形成内毒素血症。各 肝病合并内毒素血症
2、的发生率各家报道相差较，如急性肝炎为26%50%，急性重症肝炎为59%100%，暴发性肝衰竭为100%，慢性活动性肝炎为20%50%，肝硬化为15%92%，肝性脑病为93%100%。重症肝病时易合并内毒素血症，肝病越重，内毒素血症发生率越高。Tarao指出，肝病患者合并内毒素血症后48%于6 月内死亡，无内毒素血症患者死亡率仅17%由此可见，内毒素血症在各种肝病的发生发展中具有重要作用。毫无疑问，内毒素血症在肝性脑病的发生发展中也起了不可忽视的作用。内毒素诱发加重肝性脑病的发生机制主要涉及以下几个方面。1 1 肝损害肝损害 1.1 对肝微循环的影响 内毒素所致肝损害的突出特点是肝内微循环障碍，
3、表现为肝出血性坏死，病理上可见肝窦内纤维素性血栓形成，红细胞淤积。内毒素所致肝微循环障碍的机制为：当机体处于Shwartzman反应的预备阶段时激活该反应；内毒素直接作用于肝窦内皮细胞及肝内小血管，并激活内凝系统；内毒素通过激活枯否细胞，释放肿瘤坏死因子（TNF）、血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTS）及前凝血质等，进一步作用于肝窦内皮细胞及小血管，激活内凝系统。1.2 对肝细胞的直接毒性作用 Parent等实验发现肝细胞上具有脂多糖（LPS）受体，内毒素主要成分为LPS，内毒素对肝细胞的毒性作用主要表现为肝细胞变性、坏死，其机制目前尚不清楚。1.3 单核巨噬细胞系统介导的细胞毒性作用 内
4、毒素的主要效应是单核巨噬细胞，包括血液单核细胞和肝脏枯否细胞。研究表明，内毒素能激活巨噬细胞使之表达、分泌各种细胞因子和炎性介质（TNT、IL-1、IL-6、LTS、PAF、PGS）及氧自由基等，后者作用于肝脏和其他组织器官的生物膜，导致肝损伤和多器官功能衰竭。1.4 肝纤维化 内毒素除通过直接作用造成肝损害外，主要是通过激活巨噬细胞，释放大量细胞因子和炎性介质损害肝细胞。同时，由于巨噬细胞介导的内皮细胞损伤，引起大块肝实质坏死，后者启动储脂细胞活化形成脂纤维化。内皮细胞具有分泌储脂细胞和纤维母细胞生长抑制因子、细胞外基质的能力。内毒素血症可引起内皮细胞功能不全，上述机能减退，可促进病情向肝纤
5、维化方向发展，使肝硬化进一步加重2。1.5 肝内胆汁淤积 内毒素可通过抑制肝实质细胞膜Na+-K+-ATP酶的活力、干扰肝实质细胞线粒体的能量代谢而导致肝内胆汁淤积3。肝内胆汁淤积可进一步加重肝细胞的损害。2 2 血脑屏障血脑屏障通透性增加通透性增加 内毒素血症常可激活内外凝血系统而诱发DIC，导致脑血管内凝固而发生微血栓，引起缺氧、缺血、毛细血管通透性增高；此外，由于肝微循环障碍，大块肝坏死，使胆碱酯酶合成减少，故血中有大量乙酰胆碱淤积，引起小血管收缩、缺氧、酸中毒、糖代谢异常，血管通透性增加，星状细胞肿胀，结果导致血脑屏障通透性增加，毒性物质通过血脑屏障进入脑组织增多，对大脑毒性作用增强。
6、在TAA所致大鼠暴发性肝衰竭的实验中，发现肝性脑病初期血脑屏障通透性就已增加，到脑病晚期则明显增加，并伴有脑水肿。脑组织浸泡液中伊文兰含量与血浆内毒素含量呈正相关，而脑含水量与脑组织浸泡液中伊文兰含量呈正相关，提示肝性脑病的发生发展与内毒素所致的血脑屏障通透性增加有关4。3 3 干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢 有研究提示，内毒素使溶酶体酶升高，线粒体肿胀，内膜、基质和酶均受损，破坏线粒体的完整性及氧化磷酸化代谢5，减少肝硬化患者对氧的利用，造成脑细胞能量代谢障碍。4 4 促进血浆促进血浆氨基酸氨基酸比例失调比例失调 多 学者认为，肝性脑病的发生与血浆氨基酸形式改变，即支链氨基酸减少，芳香
7、族氨基酸增加有关。实验资料表明，腹腔内注射对正常大鼠无明显影响的微量内毒素（50g/100g体重），肝硬化大鼠即出现嗜睡时间明显提前，昏迷加重。氨基酸分析表明血浆谷氨酰胺、牛磺酸水平显著增高，酪氨酸水平显著下降，脑匀浆中牛磺酸水平显著升高6。牛磺酸为蛋氨酸、半胱氨酸的代谢物。牛磺酸可增加神经细胞对CT的通透性，造成胞膜超极化；能抑制肾上腺素、乙酰胆碱导致的突触后膜去极化，并能影响脑内-氨基丁酸受体的功能状态，从而诱发昏迷。此外，内毒素通过诱发胃肠道出血，加剧外周组织分解和肝细胞损伤，引起血氨增高。后者在脑胶质细胞内谷氨酰胺合成酶作用下生成谷氨酰胺。韩德伍等在TAA所致暴发性肝衰竭的实验中发现血
8、浆及脑匀浆谷氨酰胺含量明显高于对照组。过量的谷氨酰胺在脑中蓄积，不但可作为抑制性神经介质直接抑制神经元的电活动，且可通过与中性氨基酸在血脑屏障处交换，使脑内芳香族氨基酸增加，诱发加重昏迷。综上所述，内毒素诱发加剧肝性脑病的发生与发展，可能与其提高血浆谷氨酰胺、牛磺酸水平，加剧氨基酸失衡有关。5 5 5 5-羟色胺羟色胺增加增加 5-羟色胺是一种中枢神经抑制性介质，内毒素血症可导致色胺酸进入5-羟色胺合成途径增加。内毒素血症小鼠色胺进入5-羟色胺途径增高10%15%，而进入犬尿酸途径则降低。有学者报道，伴有内毒素血症的肝性脑病大鼠中，血浆及脑组织中5-羟色胺均明显增高7。5-羟色胺在脑内增多，不
9、但作为一种抑制性神经介质影响大脑功能，还可使脑血管收缩，减少血流量，损害内皮细胞而促进肝性脑病的发生与发展。总之，内毒素血症可能通过上述机制诱发或加重肝性脑病。参考文献参考文献 1 顾长海.急性肝衰竭.成都：四川科学技术出版社，1997，131.2 黄自平.肠源性内毒素血症在肝硬化失代偿中的作用及其处理.胃肠病学和肝病学杂志，1997，6（1）：14.3 王淑霞，韩德五.内毒素血症在急性肝衰时肝内胆汁淤积形成中的作用.临床肝胆病杂志，1996，12（4）：175.4 许瑞龄.爆发性肝衰竭血脑屏障通透性改变对肝性脑病发生发展的影响.中国病理生理地杂志，1994，10（2）：160.5 池肇春.新编实用肝病.北京：中国医药科技出版社，1994，35.6 韩德五.内毒素对实验性肝硬化大鼠血浆氨基酸序列的影响.中国病理生理杂志，1994，10（6）：607.7 魏利惠.单胺类神经递质在大鼠急性肝性脑病发生中的作用.世界华人消化杂志，1994，2（4）：210.
