1、药物代谢及其动力学在新药研发中的应用药物代谢及其动力学在新药研发中的应用 胡卓汉胡卓汉 博士博士 瑞德肝脏疾病研究瑞德肝脏疾病研究(上海上海)有限公司有限公司 复旦大学药学院复旦大学药学院 2004年年12月月30日日 中国中国.北京北京 Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development(CD)NEW DRUG IND NDA R&D 临床实验临床实验 临床前实验临床前实验 研究和发现研究和发现 药物研发的三大任务药物研发的三大任务 药效药效 Efficacy/Pharmacodynamics
2、安全安全 Safety/Toxicology 药物代谢动力学药物代谢动力学 Drug Metabolism/Pharmcokinetics 药物代谢动力学的任务药物代谢动力学的任务 0.010.111010010000.511.522.533.54.（最大无毒性浓度）（最大无毒性浓度）(最小有效浓度）最小有效浓度）(最小药效时间）最小药效时间）血浆浓度血浆浓度 时间时间 药效药效 毒理毒理 药代药代 最佳最佳 血浆浓度血浆浓度 Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development(CD)NEW DR
3、UG IND NDA R&D 临床实验临床实验 临床前实验临床前实验 研究和发现研究和发现 研究和发现阶段研究和发现阶段 能否被吸收？能否被吸收？permeability 是否被代谢？是否被代谢？metabolic stability 代谢产物？代谢产物？metabolite identification 代谢途径？代谢途径？pathway identification 对其它药物的影响？对其它药物的影响？drug-drug interaction Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Developmen
4、t(CD)NEW DRUG IND NDA R&D 临床实验临床实验 临床前实验临床前实验 研究和发现研究和发现 临床前阶段临床前阶段 生物利用度生物利用度 bioavailability 血浆浓度的线性和非线性血浆浓度的线性和非线性 dose escalation&proportionality 多次给药和体内积蓄多次给药和体内积蓄 multiple doses&accumulation 吸收和排泄模式吸收和排泄模式 mass balance 体内分布体内分布 distribution 从动物代谢推算人体代谢从动物代谢推算人体代谢 extrapolation Efficacy Hits Op
5、timized Lead Go or no go decision Compound for Development(CD)NEW DRUG IND NDA R&D 临床实验临床实验 临床前实验临床前实验 研究和发现研究和发现 临床阶段临床阶段 长期毒性实验的动物选择长期毒性实验的动物选择 metabolism profiling in animals and humans Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development(CD)NEW DRUG IND NDA R&D 临床实验临床实验 临床前
6、实验临床前实验 研究和发现研究和发现 临床实验准则临床实验准则 Good Clinical Practice(GCP)非临床实验准则非临床实验准则 Good Laboratory Practice(GLP)二五原则二五原则 5 毫克毫克 5 天天 临床前实验药物代谢动力学的生物模型临床前实验药物代谢动力学的生物模型 体外和离体模型体外和离体模型(in vitro/in situ models)吸收模型吸收模型 absorption/permeability 代谢模型代谢模型 metabolism 体外推测和体内体外推测和体内(in vitro/in vivo correlation)动物模型动
7、物模型(in vivo animal models)动物推测人动物推测人(species extrapolation)排出太快排出太快/药效时间太短药效时间太短 口服吸收差口服吸收差/血浆浓度太低血浆浓度太低 分布分布 排泻排泻 代谢问题代谢问题 吸收问题吸收问题 蛋白质相互作用蛋白质相互作用 分布体积分布体积 肾脏排泄肾脏排泄 肝脏代谢肝脏代谢 溶解度溶解度 肠道吸收肠道吸收膜通透性膜通透性 肠道消化肠道消化 早期研发阶段早期研发阶段 后期研发阶段后期研发阶段 Situation Analysis in vitro体外体外 metabolism in situ离体离体 permeabilit
8、y in vivo体内体内 bioavailability Plasma concentrations of BCH-3840 and its metabolite(BCH-6440)in mice dosed 50 mg/kg orally Poor oral bioavailability 06012018002004006008001000 Parent MetaboliteTmax(min)6.146.53Cmax(g/ml)0.0830.799AUC(g/ml/min)4.82321.810Bioavailability%2.52311.434R20.92920.9964BCH384
9、0MetaboliteTime(min)Concentration ng/ml药物吸收模型药物吸收模型 计算机计算机 脂溶度脂溶度 脂层转移脂层转移 细胞层转移细胞层转移 十二指肠灌流十二指肠灌流 14 absorption/distribution model 脂层转移模型脂层转移模型 水相水相 Aqueous phase 水相水相 Aqueous phase 有机相有机相 Organic phase pH=6.5 pH=7.4 Permeability Evaluation Permeability Evaluation in vitroin vitro 15 in vitro absor
10、ption/distribution model In Vitro/In Vivo Correlation PooledData from Four Biostudies020406080100020406080100formulation finding studyBE study 1BE study 2Y=4.2+1.00 X,R2=.987specification study%Distributed%AbsorpedCaco-2 Transport Pathways 人大肠癌细胞模型人大肠癌细胞模型 Transport Pathways 药物吸收机制药物吸收机制 被动被动 细胞间细胞间
11、 主动主动 P糖蛋白糖蛋白 Probes for Transport Pathways 肠道吸收标准对照药物肠道吸收标准对照药物 Transcellular（被动吸收）（被动吸收）Propranolol,Testosterone Paracellular（细胞间渗透）（细胞间渗透）Mannitol,Inulin Carrier mediated（主动吸收）（主动吸收）Glucose P-Glycoprotein mediated（P糖蛋白调节）糖蛋白调节）底物底物 Vinblastine 抑制物抑制物 Verapamil Glucose（蔗糖）（蔗糖）vs Inulin（木香素）（木香素）主动
12、吸收主动吸收 vs vs 细胞间渗透细胞间渗透 050100150200250020406080100Time(min)Flux0 05050100100150150200200250250300300350350400400450450Papp(nm/sec)day18/23/991999-8-301999-9-131999-9-211999-9-281999-10-51999-11-11999-11-81999-12-61999-12-131999-12-202000-1-102000-1-172000-1-24Test DayMannitolMannitolPropranololProp
13、ranololPropranolol vs Mannitol 被动吸收被动吸收 vs vs 细胞间渗透细胞间渗透 0 02020404060608080100100120120Papp(nm/sec)day18/23/991999-8-301999-9-131999-9-211999-9-281999-10-51999-11-11999-11-81999-12-61999-12-131999-12-202000-1-102000-1-172000-1-24Test DayVinblastineVinblastineVinblastine/verapaVinblastine/verapamilm
14、il由由P P蛋白所调节的药物吸收蛋白所调节的药物吸收 使用使用P P糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂 VerapamilVerapamil Oral Absorption3-dayDrugsin HumansCaco-2(%)Kpcaffeine100227ibuprofen100201desipramine95261acetaminophen95218propranolol90265hydrazine90155Ketoconazole76120terbutaline7356atenolol5030acetbutalol4029nadolol3522losartan3342mannitol1640i
15、nulin512Chong,Dando&Morrison;Pharm.Res.1997 False Positive 假阳性假阳性 低低 False Negative 假阴性假阴性 高高 Caco-2 Transport Pathways 人大肠癌细胞吸收模型人大肠癌细胞吸收模型 in situ rat intestinal perfusion(single pass)离体大鼠十二指肠灌流模型（单循环）离体大鼠十二指肠灌流模型（单循环）METHOD Animal:Male Sprague-Dawley rats(250-350 g),fasted overnight.Rat is anesth
16、etized by urethane 1.5g/kg,im.before perfusion starts.Perfusate:Phosphate buffer,pH=6.5 10 mM glucose Phenol red(negative control)Acetaminophen(positive control)Final concentrations of test article =0.05-0.30 mg/mL Perfusion Procedures:rat is put on a heating pad to maintain body temperature jejunum is exposed via a middle line incision sutures:1st is made at 5 cm distal to the ligament of Treitz 2nd is made at about 20 cm distal to 1st one the inlet of cannula -a syringe infusion pump the outle
