1、第六讲第六讲 药剂学研究进展药剂学研究进展 药物的给药系统药物的给药系统(DDS)药物的给药系统药物的给药系统(DDS)药物给药系统药物给药系统(Drug Delivery Systems,DDS)系指人们在系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。适宜的给药系统可以增加药物疗同给药形式。适宜的给药系统可以增加药物疗效、减少不良反应、增加病人用药的便利性，效、减少不良反应、增加病人用药的便利性，提高药品的附加值，提高产品的竞争力，拓宽提高药品的附加值，提高产品的竞争力，拓宽产品的赢利范围。产品的赢利范围。药物给药系统的特点药物给药系统
2、的特点 1药物的治疗作用与血药浓度的关系：药物的治疗作用与血药浓度的关系：过高的过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初的初期发展阶段。期发展阶段。2当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物
3、浓度，不仅有效地提高药物的治部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。的热点之一。3近代的时辰药理学研究指出有节律性变化近代的时辰药理学研究指出有节律
4、性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统果。自调式释药系统(self-adjusted system)是是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。例如：对于胰岛素依赖释放量的给药系统。例如：对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的制胰岛素释放的DDS的研究倍受关注。的研
5、究倍受关注。4生物技术制剂生物技术制剂 随着生物技术的发展，多肽和随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性和提高患者的顺应性(compliance)，药学工作者正，药学工作者正
6、致力于除注射外的其他给药系统的研究，如鼻腔、致力于除注射外的其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。用前景。目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用
7、于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。物疗法。5.粘膜给药系统粘膜给药系统 粘膜存在于人体各腔道内，除局粘膜存在于人体各腔道内，除局部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具有重要意义
8、。如：胰岛素气雾剂有重要意义。如：胰岛素气雾剂 综上，综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。靶位给药系统靶位给药系统 靶位给药系统，是靶位给药系统，是70年代末期发展的一种新的年代末期发展的一种新的给药方法，有以下几种给药途径：化学合成途给药方法，有以下几种给药途径：化学合成途径、化学栓塞法、药物载体途径。径、化学栓塞法、药物载体途径。目前发展较快的靶位给药制剂有前体药物和药目前发展较快的靶位给药制剂有前体药物和药物载体（单克隆抗体、脂质体等），其中不少物载体（单克隆抗体、脂质体等），
9、其中不少已进入临床研究或应用阶段。已进入临床研究或应用阶段。靶向给药系统靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂 是借助载体是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药配体或抗体将药物通过局部给药、胃胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶靶器官器官、靶细胞或细胞内结构的制剂靶细胞或细胞内结构的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应
10、用的关键是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果已取得了可喜的成果。靶位给药系统靶位给药系统 TODDS诞生于诞生于20世纪世纪70年代年代，早期早期TODDS主要是针对主要是针对癌症的治疗药物癌症的治疗药物，但随着研究的深入但随着研究的深入,TODDS已被引申到已被引申到“运载运载”多种药多种药品品，一诞生就受到了各国药学家的重视一诞生就受到了各国药学家的重视。1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS药物药物，现已上市现已上市。我国于我国于20世纪
11、世纪80年代开始年代开始TODDS的的研究研究 在脂质体的制备在脂质体的制备、稳定性稳定性、药效等方面有深入研药效等方面有深入研究究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市市。药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物 药物药物-抗体结合物抗体结合物 白蛋白微球白蛋白微球 明胶微球明胶微球 乙基纤维素微球乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等 一一、TODDS的分类的分类 1 1.从药物到达的部位讲从药物到达的部位讲，TDDSTDDS可分为三级：可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织；第二级
12、指到达器官或组织内的特定的细胞第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而如肿瘤细胞而 不是正常细胞不是正常细胞，肝细胞而不是肝细胞而不是KupfferKupffer细胞细胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例例如溶酶体如溶酶体）。2.从靶向传递机理分类从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：大体可分为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂。靶向制剂的设计靶向制剂的设计 1 被动靶向被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticl
13、es drug delivery systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；靶向制剂的设计靶向制剂的设计 2 主动靶向主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别单核吞噬系统识别 其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合；使其能够与靶细胞的受体结合；Cell Micro-particles 主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合 主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 靶向制剂的设计靶向制剂的设计 3
14、 3 物理化学靶向物理化学靶向 是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位 而达到靶向；而达到靶向；磁磁 温度温度 pHpH 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。磁性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。将微球磁化。2.磁性纳米囊磁性纳米囊（一）磁性靶向
15、制剂（一）磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。（二）栓塞靶向制剂（二）栓塞靶向制剂 热敏靶向制
16、剂，是指利用外部热源对靶区进热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。疗的理想状态。（三）热敏靶向制剂（三）热敏靶向制剂 1.热敏脂质体热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂剂。在相变温度时在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂从而大大增加脂质体膜的通透性质体膜的通透性，加速药物的释放加速药物的释放。2.热敏免疫脂质体热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水疫脂质体，在交联抗体的同时，
