1、第十七章第十七章 包合物的制备技术包合物的制备技术 一、概述 包合技术系指一种分子被包藏于另一种包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。）的技术。包合物由主分子和客分子两种组分组成包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中被包合到主分子空间中的小分子物质的小分子物质，称为客分子称为客分子（guest molecule或或enclosed molecule）。药物作为客分子经包合后，溶解度增
2、大，药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。作用等。包合物根据主分子的构成可分为多分子包包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。包合物、笼形包合物和层
3、性包合物。包合物的稳定性主要取决于两组份间的包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物的类型包合物的类型:管状包合物：管状包合物：是是由一种分子构成管状或由一种分子构成管状或筒形空洞骨架筒形空洞骨架，另一种另一种分子填充其中而成分子填充其中而成。尿尿素素、环糊精环糊精、硫脲硫脲、去去氧胆酸等均能与客分子氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物形成管状包合物。层状包合物层状包合物 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层
4、状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。溶，其结构也可认为是层状包合物。笼状包合物笼状包合物 是客分子进入由是客分子进入由几个主分子构成几个主分子构成的笼状晶格中而的笼状晶格中而成的包合物。成的包合物。其空间完全闭合其空间完全闭合且包接过程为非且包接过程为非化学结合，包合化学结合，包合物的形成主要取物的形成主要取决于主分子和客决于主分子和客分子的大小分子的大小。单分子
5、包合物：单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物的客分子形成包合物。例如环糊精例如环糊精（C C D D）常用为单一的主分子常用为单一的主分子，它具有管状它具有管状的空洞的空洞。分子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物空洞，包接客分子而形成高分子包合物。二、常用包合材料二、常用包合材料（一一）环糊精环糊精 环糊精环糊精（Cyclodextrin
6、,Cyclodextrin,CDCD）系淀系淀粉经酶解环合后得到的由粉经酶解环合后得到的由6 6 1212个葡个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物合物。常见的环糊精是有常见的环糊精是有6 6（或或7 7、8 8）个葡个葡萄糖分子通过萄糖分子通过-1 1，4 4苷键连接而成苷键连接而成，分别称为分别称为-CDCD、-CDCD、-CDCD。-CD的环状构型的环状构型 CDCD的的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（空的环筒状，分子中的伯羟基（6 6-OHOH）位于环筒窄边处，仲羟基（位于环筒窄边处，仲羟基（2 2-
7、,3,3-OHOH）位于宽边处。位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。依据空腔大小进行分子识别。CDCD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用CDCD在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基 仲羟基仲羟基 -CDCD在室温下
8、水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%（w/vw/v），其水溶性比没有环合的低聚），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：糖同分异构体要低得多，其原因是：-CDCD是晶体是晶体,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差；-CDCD的仲羟基形成分子内氢键，使其的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。故水溶性差。通过对通过对-CDCD分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰，破坏破坏-CDCD的晶格结构（使晶体变成易的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；溶于水的无定形结构）；减少
9、仲羟基减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大的数目（如进行取代反应等），可以大大提高大提高-CDCD的水溶性（例如的水溶性（例如-CDCD衍生衍生物的水溶性较大）。物的水溶性较大）。各种环糊精的一般性质各种环糊精的一般性质 项目-CD-CD-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm 25D(H2O)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/L,25）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状
10、棱柱状项目-CD-CD-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm 25D(H2O)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/L,25）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状项目项目-CD-CD-CD-CD-CD-CD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8分子量分子量9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.
11、8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空洞深度空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm 25D(H2O)25D(H2O)+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（g/L,25）溶解度（g/L,25）145145185185232232结晶性状（从水中得到）结晶性状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状 -CDCD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度 温度
12、温度（）20 40 60 80 100 溶解度溶解度（g/L）18 37 80 183 256 （二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可衍生物更有利于容纳客分子，并可改善改善CYD的某些性质。的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物）疏水性环糊精衍生物 可提高难溶性药物的溶解度，可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。促进药物的吸收。常用做水溶性药物的常用做水溶性药物的包合材料，以降低水包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。使其具有缓释性。由于在由于在-CDCD 的圆筒两端有的圆筒两端有
13、7 7个伯羟基和个伯羟基和1414个仲羟基个仲羟基，其分子内其分子内（或分子间或分子间）的的氢键阻止水分子的水化氢键阻止水分子的水化，使使-CDCD水溶性水溶性较小较小。如果将甲基如果将甲基、乙基乙基、羟丙基羟丙基、羟乙基等羟乙基等基团引入到基团引入到-CDCD分子中与羟基进行烷基分子中与羟基进行烷基化反应化反应（例如形成羟丙基例如形成羟丙基-CDCD），可可以破坏分子内氢键的形成以破坏分子内氢键的形成，使使-CDCD的理的理化性质特别是水溶性发生显著改变化性质特别是水溶性发生显著改变。-环糊精的衍生物环糊精的衍生物 衍生化反应的类型衍生化反应的类型 烷基化：如烷基化：如-CDCD与硫酸二甲酯
14、与硫酸二甲酯（或溴或溴甲烷甲烷）在在4040O OC C条件下生成甲基化衍生物：条件下生成甲基化衍生物：二甲基二甲基-CDCD或三甲基或三甲基-CDCD ；羟烷基化：在碱性条件下羟烷基化：在碱性条件下，-CDCD 与与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的水溶性的2 2-羟丙基羟丙基-CDCD 。分支化支链分支化支链-CDCD 衍生化：在异淀粉衍生化：在异淀粉酶作用下酶作用下，-CDCD 与麦芽糖作用可生与麦芽糖作用可生成成6 6-O O-麦芽糖基麦芽糖基-CDCD。三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素 1、主客分子的结构与性质主客分子的结构与性质
15、2、主客分子的比例主客分子的比例 3、包合条件包合条件 4、包合作用竞争性包合作用竞争性（一）主客分子的大小（一）主客分子的大小 客分子的大小和形状应与主分子客分子的大小和形状应与主分子的空穴相适应才能获得性质稳定的包的空穴相适应才能获得性质稳定的包合物。合物。客分子太大客分子太大性质不稳定性质不稳定 客分子太小客分子太小包合不稳定包合不稳定 1、主客分子的结构与性质主客分子的结构与性质（二）药物极性的影响（二）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包药物、非
16、解离型药物易被包合。合。2、主客分子的比例、主客分子的比例 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且而且在固态中也能形成在固态中也能形成。包合物以溶液态存在时包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一客分子不一定都在空穴内定都在空穴内，也可以在晶格空隙中也可以在晶格空隙中。一般情况下一般情况下，当主当主、客分子的摩尔比为客分子的摩尔比为1 1:1 1时时，会形成较稳定的单分子化合物会形成较稳定的单分子化合物。3、包合条件、包合条件 不同的饱和方法不同的饱和方法、包合温度包合温度、搅拌速搅拌速率及时间率及时间、干燥过程的工艺参数等均干燥过程的工艺参数等均可影响包合效率可影响包合效率。如制备胆酸如制备胆酸-H H-CDCD 包合物包合物，分别用分别用饱和溶剂法饱和溶剂法、研磨法研磨法、超声法超声法，得到得到的包合率分别为的包合率分别为3939.3 3%、6161.4 4%、6969.9 9%4、包合作用的竞争性、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或
