1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版文本样式 第二级 第三级 第四级 第五级 DS2.5中基于药效团的药物中基于药效团的药物 设计方法和应用设计方法和应用 赵冬梅 创腾科技有限公司 讲座讲座14:00开始开始,听到声音的老师和同学请举手听到声音的老师和同学请举手 Whats new in DS2.5.5以及以及DS2.5Visualizer使用方法使用方法 DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用中基于药效团的药物设计方法和应用 生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用 DS 2.5中的中的QSAR（2
2、D、3D）方法介绍和应用）方法介绍和应用 真正的生物实验数据登录管理系统真正的生物实验数据登录管理系统-BioRegistration Spotfire帮您加快药物研发速度帮您加快药物研发速度 应用于生物信息学中的数据库和分析工具应用于生物信息学中的数据库和分析工具 如何通过如何通过Neo-CADD帮助实验人员更快设计和优化药物分子帮助实验人员更快设计和优化药物分子 2010年网络培训年网络培训 索取资料途径：索取资料途径：； pharmacophores-药效团概述 Pharmacophores（药效团模型）（药效团模型）药物分子与受体靶点发生作用时，分子中的基团对于活性的影响不同。1909
3、年，Paul Ehrlich提出，指载有活性必需的特征原子的分子框架。1977年，Peter Gund提出，指分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征。泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。A B C A B C D 药效特征元素药效特征元素 氢键受体：OOSNHN氢键给体：OHNH2NH疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连 续的碳原子都可以 形成疏水中心 CH3C2H5电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用 芳环中心：形成-相互作用 NCatalys
4、t应用实例应用实例 HIV-1整合酶抑制剂 5HT再摄取抑制剂 5-还原酶抑制剂 MC细胞增殖抑制剂 TGF受体激酶抑制剂 41拮抗剂 5-HT7受体拮抗剂 CYP17抑制剂 CDK(Pfmrk)抑制剂 鼻病毒coat蛋白抑制剂 FPT抑制剂 Catalyst(Linux)Discovery Studio(Windows&Linux)界面友好界面友好 VS catalyst Discovery studio 功能添加功能添加 HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine S
5、hape DS2.5 Structure-Based Pharmacophore Pharmacophore-Based De Novo Design Ligand Profiler catalyst Discovery studio 功能添加功能添加 Conformer Generation FAST BEST Conformer Generation FAST BEST CAESAR Systematic Search Random Search Boltzmann Jump 新结构先导化合物发现新结构先导化合物发现 先导化合物结构优化先导化合物结构优化 识别分子靶标识别分子靶标.药效团应
6、用药效团应用-基于配体的药效团模型 pharmacophores 16 compounds(training set)MayBridge,Scaffold 160677 compounds 实例分析实例分析 1（先导化合物发现）（先导化合物发现）1150compounds 36compounds 构建 筛选 对接 验证 Training set:模型构建模型构建 产生多个药效团模型产生多个药效团模型 如何选择如何选择 产生的模型是否可信产生的模型是否可信 模型构建模型构建 模型验证模型验证 Fischers randomization method Decoy set 模型验证模型验证 Tes
7、t set 虚拟筛选虚拟筛选 MayBridge,Scaffold 160677 compounds 1150compounds+Training set(16)Ligandfit 36 Compounds 化合物库筛选化合物库筛选 可以构建自己的化合物库可以构建自己的化合物库 安装其他化合物库，安装其他化合物库，CNPD，ACD等等 DS中自带的化合物库中自带的化合物库 database 寻找与化合物活性相关的药效团特性寻找与化合物活性相关的药效团特性 构建的药效团模型具有活性预测功能构建的药效团模型具有活性预测功能 对训练集分子的要求对训练集分子的要求 分子结构兼具多样性分子结构兼具多样性
8、 活性分子的活性值至少跨越活性分子的活性值至少跨越4 4个数量级个数量级 每个活性数量水平的化合物分子数量至每个活性数量水平的化合物分子数量至少为少为3 3个，总数在个，总数在1818-2525个。个。容忍活性水平很小的化合物容忍活性水平很小的化合物 结构类似的化合物之间活性相差至少一结构类似的化合物之间活性相差至少一个数量级个数量级 活性相似的化合物之间结构不同活性相似的化合物之间结构不同 需要包含需要包含ActivActiv和和UncertUncert性质性质 构建具有活性预测能力的药效团构建具有活性预测能力的药效团 3D-QSAR Pharmacophore Generation Hyp
9、oGen(quantitative)实例分析实例分析2（先导化合物优化）（先导化合物优化）Training set:Test set Pharmacophore modes IC50=1.43 IC50=0.004 实例分析实例分析3 qualitative Search 3D database Dock(Ligandfit)对于训练集要求：对于训练集要求：-输入的分子结构具有多样性输入的分子结构具有多样性 -化合物数目在化合物数目在2-32个，个，6个左右比较理想个左右比较理想 -只选用具有活性的分子只选用具有活性的分子 -需要包含需要包含Principal和和MaxOmitFeat性质性质
10、 方法总结方法总结 -找到一组化合物的公共药效特性找到一组化合物的公共药效特性 -不需要不需要SAR的信息的信息 -使用有活性的化合物作为输入结构使用有活性的化合物作为输入结构 -返回一组公共的药效特性返回一组公共的药效特性 -产生的药效团根据打分排序产生的药效团根据打分排序 -可同时处理大量分子可同时处理大量分子 -多种不同格式的分子多种不同格式的分子(*.cpd,*.mol2,*.mmod)基于特性结构产生药效团基于特性结构产生药效团 Common Feature Pharmacophore Generation HipHop(quanlitative)实例分析实例分析3 qualitat
11、ive Search 3D database Dock(Ligandfit)A A B B C C A A B B C C D D ABC为活性分子为活性分子 ABCD 为非活性分子为非活性分子 但但ABCD与与ABC产生的药效团模型相同产生的药效团模型相同 该药效团模型无法解释该药效团模型无法解释ABCD为何无活性为何无活性 OKOK OKOK activeactive inactiveinactive 排除体积排除体积 A A B B C C A A B B C C D D 在在D D位置同样产生特征元素位置同样产生特征元素 可通过活性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体可通过活
12、性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体 之间的相互作用信息判别之间的相互作用信息判别 OK No!D in the Excl Volume!active inactive 排除体积排除体积 HypoGen and HipHop HipHop HypoGen Number of compounds 2-32 more than 10 Actives all active actives and inactives Activity data no data required activity values required Type of model feature-based pre
13、dictive model Differences in models structurally diverse wide range of activity Number of hypotheses user defined maximum of 10 best -基于受体的药效团模型 pharmacophores 药效团模型：药效团模型：基于受体结构的药效团应用基于受体结构的药效团应用 药效团模型：药效团模型：基于受体结构的药效团应用案例基于受体结构的药效团应用案例 Johnson&Johnson研发部门的Wendy Sanderson研究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后进行
14、数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的Docking方法提高了25倍。Total Actives Hit rate Validation set 168858 155 0.09%Catalyst 2555 62 2.4%DS Catalyst SBP DS Catalyst SBP 结果结果 Ligand Profiler 药效团数据库药效团数据库(PharmaCoreDB&HypoDB)HypoDB：药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型 PharmaCoreDB数据库提供单位：-基于受体-配体结构的药效团：中科院上海药物所中科
15、院上海药物所、北京大学化学院北京大学化学院 -基于配体的药效团：中国医科院药物所中国医科院药物所、四川大学四川大学、华东理工大学华东理工大学 -数据库集成：创腾科技有限公司创腾科技有限公司 该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查并根据需要进行手工修正；到目前为止，已由830个复合物中产生出900余个药效团（含排除体积），并还在逐步增加中 根据药理学的特性把药效团分成15个类别 User Pharmacophore Database,用户还可以添加自己（基于结构或基于配体）产生的药效团 PDE5（磷酸二酯酶（磷酸二酯酶5）抑制剂的问世使男性勃起功能障碍的）抑制剂
16、的问世使男性勃起功能障碍的治疗手段发生了根本性的改变治疗手段发生了根本性的改变。实例分析实例分析 老药新用、反向找靶、预测副作用老药新用、反向找靶、预测副作用 Compound：目前已上市的5个PDE5抑制剂 PCDB：与INFLAMMATION相关的药效团模型 -1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非复合物结构）-2H44：PDE5A1与Icarisid II（宝藿苷I复合物结构）DS Ligand profile 结果分析结果分析 纵坐标代表5个上市PDE5抑制剂，横坐标代表PCDB中的药效团模型，包括2个基于PDE的药效团模型（1XOS，2H44），其它的药效团模型均为INFLAMMATION相关的药效团模型，分值的大小用不同的颜色表示，红色为高，蓝色为低。Whats new in DS2.5.5以及以及DS2.5Visualizer使用方法使用方法 DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用中基于药效团的药物设计方法和应用 生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用 （蛋白蛋白-DN
