1、药效学研究药效学研究 曹永孝曹永孝 (西安交通大学医学院药理学系西安交通大学医学院药理学系)029029-82655140;82655140; 药效学研究的意义药效学研究的意义 药效试验设计的基本原则药效试验设计的基本原则 各类新药药理毒理研究资料的要求各类新药药理毒理研究资料的要求 实验方案实验方案(计划计划)的内容的内容 新药主要药效研究的技术要求新药主要药效研究的技术要求 新药主要药效学研究资料的要求新药主要药效学研究资料的要求 新药药效学研究中常见的问题新药药效学研究中常见的问题 内内 容容 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 安全安
2、全 有效有效 质量可控质量可控 基本要求基本要求 有效性有效性 首要条件首要条件，评价新药的基础评价新药的基础 一、药效学研究的意义一、药效学研究的意义 有效性评价有效性评价 动物实验动物实验(初评初评)临床研究临床研究 新药评价新药评价不可分割不可分割 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 是临床的基础是临床的基础:药物在无动物试验资料药物在无动物试验资料的情况下用于临床，可能会对人造成危害。的情况下用于临床，可能会对人造成危害。补充临床不足：临床研究干扰多，难准补充临床不足：临床研究干扰多，难准确。动物研究，可控制条件，进行单因素分析，确。
3、动物研究，可控制条件，进行单因素分析，获准确结果。获准确结果。可行伤害性试验，获得在人体无法获得可行伤害性试验，获得在人体无法获得的信息。的信息。.动物药效学试验的必要性动物药效学试验的必要性 其结果只能供临床参考其结果只能供临床参考 与动物的种属差异；与动物的种属差异；临床疾病与动物模型的差异；临床疾病与动物模型的差异；人体表现与动物反应的差异：有的药人体表现与动物反应的差异：有的药对动物有效对动物有效(无毒无毒)，对人无效，对人无效(有毒有毒)；.动物药效学试验的局限性动物药效学试验的局限性 二、试验设计的基本原则二、试验设计的基本原则 对照对照 随机随机 重复重复 科学合理科学合理 西安
4、交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 1.对照对照 阴性对照阴性对照：正常对照、模型对照、溶媒对照正常对照、模型对照、溶媒对照 赋形剂对照、安慰剂对照赋形剂对照、安慰剂对照 疾病的自愈（感冒、腹泻、药物依赖）。疾病的自愈（感冒、腹泻、药物依赖）。疾病与季节气候有关（支气管炎、哮喘）。疾病与季节气候有关（支气管炎、哮喘）。有些疾病与精神因素影响大：如镇痛、镇静药的安有些疾病与精神因素影响大：如镇痛、镇静药的安慰剂疗效可达慰剂疗效可达 303040%40%，甚至，甚至 60%60%。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-
5、82655140 阳性对照阳性对照：验证方法的可靠性验证方法的可靠性 作为受试药的参比作为受试药的参比 选正式批准生产的药品选正式批准生产的药品 最好选有国家标准（药典、国标）最好选有国家标准（药典、国标）选用的药物应力求与新药的主治相同，功选用的药物应力求与新药的主治相同，功能相似。剂型，途径一致能相似。剂型，途径一致 1.对照对照 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 生理盐水云南白药0.23g/kg梧桐子16g/kg梧桐子8g/kg梧桐子4g/kg0255075100血小板最大聚 集 率(%)血小板最大聚 集 率血小板最大聚 集 率(%)
6、图图4.梧桐籽冲剂对大鼠血小板聚集的影响梧桐籽冲剂对大鼠血小板聚集的影响 图图6.某胶囊的抗炎作用某胶囊的抗炎作用(X SE)蒸馏水蒸馏水受试药大受试药大受试药中受试药中受试药小受试药小强的松强的松0204060毛细血管通透性毛细血管通透性 34 图图6.痛经宁胶囊的镇痛作用（扭体法）痛经宁胶囊的镇痛作用（扭体法）(X SE)蒸馏水蒸馏水阿司匹林阿司匹林痛经宁痛经宁5 g/kg痛经宁痛经宁2 g/kg痛经宁痛经宁0.8 g/kg0204060(次次/30分分)扭体次数扭体次数-10-9-8-70100200300culturemmLDLwedelolactonewedelolactone+mm
7、LDL#A*Sarafotoxin 6c(log M)Contraction(%of K+)0.000.010.020.030.04*#BculturemmLDLwedelolactone_+_+#Endothelin ETB receptor mRNAcontent relative to -actin 生物反应个体差别大生物反应个体差别大 实验必须分组实验必须分组 当事人，总有下意识行为，必然使分组有偏差当事人，总有下意识行为，必然使分组有偏差 随机过程是无人为干扰的过程。能去除人意志随机过程是无人为干扰的过程。能去除人意志 的作用，可避免主、客观影响的作用，可避免主、客观影响 随意像随机
8、，但有个人的意志参与。随意像随机，但有个人的意志参与。随机随机：西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 2.随机随机 为什么要随机化：为什么要随机化：统计原理要求统计原理要求 符合随机规律的资符合随机规律的资料，显著性检验结果才有效。料，显著性检验结果才有效。经济要求经济要求 纯种动物反应一致，但纯种动物反应一致，但价高。随机化方法避免分组过程产生的偏价高。随机化方法避免分组过程产生的偏差。使各组的标本均衡。易出现显著性，差。使各组的标本均衡。易出现显著性，事半功倍。事半功倍。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-
9、82655140 随机数字表随机数字表 77 68 03 65 20 43 78 72 37 32 54 39 44 72 49 37 05 42 58 62 39 74 71 90 34 12 94 59 52 06 64 68 00 29 36 16 33 83 69 26 73 77 44 87 97 77 42 15 03 78 75 96 25 77 66 27 78 79 55 24 06 45 35 64 95 64 65 63 39 10 74 40 88 04 11 89 24 52 92 83 67 49 46 49 81 48 47 56 54 74 02 34 06 2
10、7 22 26 92 68 53 93 61 34 06 18 76 34 02 03 44 83 45 78 20 94 34 82 65 92 42 04 91 28 19 53 50 13 05 71 55 80 69 30 方法：可用随机数字表或计算机（器）分组方法：可用随机数字表或计算机（器）分组 区组随机数字表区组随机数字表 区组区组 随机随机 数数 1 11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 2 14 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 3 3 5 17 2 4 16
11、 19 10 11 14 7 12 15 1 18 6 9 0 3 13 8 4 8 13 3 12 10 5 17 2 19 7 16 19 0 1 4 11 14 15 18 6 5 11 6 8 0 1 10 13 18 12 14 17 7 4 5 3 9 19 16 2 15 6 17 18 3 6 9 15 14 5 4 19 2 12 0 8 11 13 7 10 16 1 7 14 19 13 16 1 9 18 0 5 15 4 12 10 11 2 3 8 6 7 17 8 0 3 2 13 7 8 19 12 5 9 16 6 4 17 15 14 1 11 18 10
12、9 11 19 2 6 12 15 17 0 10 3 4 14 7 5 16 13 1 8 9 18 10 13 18 9 6 5 17 19 0 8 10 15 7 11 3 12 4 16 1 2 14 随机分组在样本量大时组间是均衡的随机分组在样本量大时组间是均衡的 但在样本例数少时，有时组间不均衡，是不合理的。但在样本例数少时，有时组间不均衡，是不合理的。序号序号 A A 医院医院 序号序号 B B 医院医院 序号序号 C C 医院医院 1 1 T T 8181 T T 141141 T T 2 2 T T 8282 T T 142142 C C 3 3 C C 8383 C C 1
13、43143 C C 4 4 T T 8484 T T 144144 T T 5 5 C C 8585 C C 145 145 C C 6 6 T T 8686 T T 146146 T T 7 7 C C 8787 T T 147147 C C 8 8 C C 8888 C C 148148 C C 9 9 T T 8989 T T 149149 T T 1010 C C 9090 C C 150150 C C :80 140 20080 140 200 以上排列以上排列重复次重复次 以上排列以上排列重复次重复次 以上排列以上排列重复次重复次 感冒灵胶囊感冒灵胶囊 II期临床试验随机投盲表期临
14、床试验随机投盲表(样表样表)西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 因而推荐采用分层随机分组的办法因而推荐采用分层随机分组的办法 是先将总体样本按大小分段（分是先将总体样本按大小分段（分层），分成若干层层），分成若干层(子总体子总体),),然后再一然后再一层层分别随机分组。抽样在各层中独立层层分别随机分组。抽样在各层中独立进行。各层样本合在一起即为总样本。进行。各层样本合在一起即为总样本。优点优点：提高总体参数估计的精度，：提高总体参数估计的精度，其结果组间、组内均是均衡的。其结果组间、组内均是均衡的。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系
15、 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 完全随机分组完全随机分组与与随机分层分组随机分层分组的比较的比较 鼠号鼠号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血压血压 158 180 183 174 145 165 168 160 169 148 鼠号鼠号 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 血压血压 144 148 188 209 140 180 190 180 193 142 鼠号鼠号 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 血压血压 161 183 158 150 140 200 166 141 140 180 鼠号鼠号 31 32 33
16、34 35 36 37 38 39 40 血压血压 146 152 175 147 150 148 197 172 168 166 鼠号鼠号 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 血压血压 194 171 171 191 156 146 159 174 153 156 50只只SHR大鼠药前收缩压大鼠药前收缩压(mmHg)西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 完全随机分组如下完全随机分组如下 对照组对照组 硝苯地平硝苯地平 BC（g/kg）0.6 0.3 0.15 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 6 165 3 183 1 158 4 174 2 180 13 188 8 160 11 144 5 145 10 148 15 140 17 190 14 209 9 169 20 142 22 183 19 193 18 180 12 148 30 180 24 150 21 161 25 140 29 140 39 168 32 152 33 17
