1、第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）掌握掌握 吸收、分布、代谢、排泄的概念；吸收、分布、代谢、排泄的概念；首过消除、肝药酶诱导首过消除、肝药酶诱导/抑制及肝肠循环的概念抑制及肝肠循环的概念 零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点 稳态血药浓度稳态血药浓度 半衰期、表观分布容积、生物利用度的概念半衰期、表观分布容积、生物利用度的概念 教学基本要求教学基本要求 熟悉熟悉 药物跨膜转运方式和影响因素药物跨膜转运方式和影响因素 分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的
2、特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障 生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂 消除速率常数、清除率、负荷量消除速率常数、清除率、负荷量 教学基本要求教学基本要求 4 Why do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!1.Drug of choice 2.How much 3.How often 4.For how long 5 药物体内过程药物体内过程 机体对药物的处置机体对药物的处置 （disposition）吸收吸收(absor
3、ption)分布分布(distribution)代谢代谢(metabolism)生物转化生物转化 排泄排泄(excretion)体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律学规律 研究内容研究内容 6 结合型药结合型药 代谢产物代谢产物 作用部位作用部位 结合结合 游离游离 组织结合组织结合 结合结合 游离游离 游离型药游离型药 吸收吸收 排泄排泄 生物转化生物转化 药物的体内过药物的体内过程（程（ADME）体循环体循环 7 第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 一、药物在体内的跨膜转运方式一、药物在体内的跨膜转运方式 滤过滤过(filt
4、ration)简单扩散简单扩散(simple diffusion)载体转运载体转运(carrier-mediated transport)主动转运主动转运(active transport)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)8 一、一、药物跨膜转运的方式药物跨膜转运的方式 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 主动转运主动转运 易化扩散易化扩散 细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。和蛋白质组成。9 简单扩散简单扩散 滤滤 过过 载体转运载体转运 主动转运主动转运 易化易化扩散扩散 10（一）滤过（一）滤过（filt
5、ration）定义：亦称水溶性扩散，定义：亦称水溶性扩散，直径小于膜直径小于膜孔的孔的水溶性的水溶性的极性或非极性药物分子，极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。球滤过。多数细胞（如结膜、肠道、泌尿道）多数细胞（如结膜、肠道、泌尿道）水性信道值很小，只允许分子量小于水性信道值很小，只允许分子量小于100150道尔顿的药物通过。道尔顿的药物通过。多数毛细血管上皮细胞孔隙较大多数毛细血管上皮细胞孔隙较大 11 毛细血
6、管内皮孔毛细血管内皮孔道道40 以上以上，除除蛋白质外蛋白质外，血浆血浆中的溶质均能通中的溶质均能通过过 12（二）简单扩散（二）简单扩散(Simple diffusion)绝大多数药物通过生物膜的方式绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被，也称被动扩散动扩散(Passive diffusion)。是药物转运的。是药物转运的最常见、最重要的形式最常见、最重要的形式。定义：定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。细胞膜。13 简单扩散过程简单扩散过程 1、药物首先分散在水相（利用水溶性）、
7、药物首先分散在水相（利用水溶性）2、进入脂层（利用脂溶性）、进入脂层（利用脂溶性）3、从脂层通过扩散进入膜的另一侧、从脂层通过扩散进入膜的另一侧 4、当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态平衡相等时达到动态平衡 14 简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特特 点点：转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比成正比 顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比 转
8、运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)、体液、体液pH有关有关 分子极性是脂溶性分子极性是脂溶性的决定因素的决定因素 膜两侧药物膜两侧药物浓度差是浓度差是转运动力转运动力 15（三）载体转运（三）载体转运 定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。释出。特点：特点：选择性选择性(seletivity)饱和性饱和性(saturation)竞争性（竞争性（competition,竞争性抑制）竞争性抑制）16 摄
9、取性转运体摄取性转运体（uptake transporter）外排性转运体外排性转运体（efflux transporter）血管侧血管侧 胆管侧胆管侧 P-gp 相代谢相代谢 相代谢相代谢 药物转运体药物转运体 17（三）载体转运（三）载体转运 1.主动转运主动转运(active transport)特点：特点：耗能耗能 逆浓度梯度或电化学梯度转运逆浓度梯度或电化学梯度转运 2.易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)特点：特点：不耗能不耗能 顺浓度梯度或电化学梯度转运顺浓度梯度或电化学梯度转运 属被动转运属被动转运 18 定义：定义：大分子物质通过膜的运动而转运，大分
10、子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐包括胞饮和胞吐 胞饮（胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，某些：又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成吞饮小泡而进入细胞内的过程。如垂体后叶成吞饮小泡而进入细胞内的过程。如垂体后叶素粉剂，经鼻粘膜给药吸收素粉剂，经鼻粘膜给药吸收 胞吐（胞吐（exocytosis），），又称胞裂外排或出胞，指又称胞裂外排或出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程。如递质的释放。内转运到胞外的过程。如递质的释放。（四）膜动转运（四）膜
11、动转运 19 21 二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度（二）膜两侧药物浓度差（C1 C2）、细胞膜通透性、膜通透系数（脂溶度）、膜面积和厚度（简单扩散）（三）组织血流量（四）细胞膜转运蛋白的量和功能 22 pH对简单扩散的影响对简单扩散的影响 大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。非离子型状态。pH影响解离度影响解离度。解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运（不易转运（离子障离子障）。）。非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨非解离型（分子型）极性小，
12、脂溶性大，容易跨膜扩散。膜扩散。当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物浓度相等。浓度相等。23 酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)H+HA A-HA H+A-B BH+H+H+B BH+24 Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10 pH-pKa =酸性药酸性药：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 pKa-pH pKa(解离度解离度)是解离常数是解离常数(Ka)的负对数的负对数值值，等于弱酸，
13、等于弱酸性或弱碱性药性或弱碱性药物在物在50 解离解离时溶液的时溶液的pH值。值。25 A +H+HA HAH+A A HA 10pH-pKa=pH=7 pH=4 1 1 102 105 色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa=2,酸性酸性=107-2 =105 A HA 10pH-pKa=104-2 =102 总量总量 100001 总量总量 101 27 体液体液pH对单纯扩散的影响对单纯扩散的影响 弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解离少，非解离型多，易跨膜转运；离少，非解离型多，易跨膜转运；膜两侧膜两侧pH不等时，弱酸药易由较酸侧
14、进入不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小于较酸侧。于较酸侧。酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜 28 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？问问 题题 29 离子障（离子障（ion trapping）分子型药物分子型药物极性低，亲脂，可通过膜；离极性低，亲脂，可通过膜；离子型药物极性高，带有正电荷或负电荷，子型药物极性高，带有正电荷或负电荷，不易跨膜转
15、运，被限制在膜的一侧，此种不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（现象称为离子障（ion trapping）30 一、吸收一、吸收(absorption)：定义定义 药物自用药部位进入血液循环的过程。药物自用药部位进入血液循环的过程。吸收速度影响药物产生作用的快慢吸收速度影响药物产生作用的快慢 吸收程度影响药物作用的强弱吸收程度影响药物作用的强弱 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 31 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 药物理化性质药物理化性质（在胃肠中崩解程度；药物分在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的
16、pH等）等）。环境因素环境因素（体液体液pH；吸收部位生物膜面积；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；给药途径给药途径 32 不同给药途径的吸收过程及特点不同给药途径的吸收过程及特点 （一）胃肠道给药（一）胃肠道给药 给药方式给药方式 口服口服(per os)直肠直肠(per rectum)吸收方式吸收方式 简单扩散简单扩散 影响口服吸收因素影响口服吸收因素 33 口服给药(Oral ingestion)吸收部位主要在小肠 o 停留时间长，绒毛吸收面积大 o 毛细血管壁孔道大，血流丰富 o pH58，对药物解离影响小 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔 0.5-l.0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07 34 首关消除首关消除 (First pass eliminaiton)药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环 上腔静脉上腔静脉 药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏 小肠吸收药物小肠吸收药物 35 首关消除首关消除(first pass elimination)某些
