1、 血脂相关性心血管剩留风险控制血脂相关性心血管剩留风险控制 (2012中国专家共识中国专家共识)南昌大学第一附属医院心内科 郭治彬 教授 近10 多年来，在大量大样本临床研究提供的证据基础上，血脂异常特别是高TC血症的防治得到了显著的加强和提高。LDL-C在AS 进展中的作用已得到充分认识，在AS和冠心病的防治中，其一直占据着主导地位。由此，心血管疾病的发病风险得到了大幅降低。但在他汀治疗有效降低LDL-C 后，仍有大量心血管疾病病人发生各类缺血性心血管事件。其背后的原因到底为何？其背后的原因到底为何？一、背一、背 景景 在对其背后的原因探求的过程中发现，在这些发生心血管事件的人群中的共同特征
2、：共同特征：LDL-C 和TG升高、HDL-C降低或sLDL升高，称为“致致ASAS性血脂异常”，性血脂异常”，伴发疾病多为2 型糖尿病、肥胖、代谢综合征等。基于此发现，国际医学界提出了“心血管剩留风险”“心血管剩留风险”的概念,指出致致ASAS性血脂异常性血脂异常是导致心血管剩留风险的主要原因。研究发现，仅关注LDL-C 降低并不能解决与低HDL-C 和高TG 相关的心血管剩留风险，对心血管剩留风险进行对心血管剩留风险进行干预和管理干预和管理有望进一步降低心血管事件。为提高国内广大临床医生对“心血管剩留风险”“心血管剩留风险”的重视，以及推动临床实践中对其的规范化管理，中华医学会心血管病分会
3、循证医学评论专家组,于2012年5月制定并颁布“血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识”血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识”文件，执笔专家瑞金医院陆国平教授 二、概 念 （1 1）、大血管事件风险：）、大血管事件风险：指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险。（2 2）、微血管事件风险：）、微血管事件风险：指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险。（3 3）、广义心血管事件剩留风险：）、广义心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖，以及新的危险因素），仍然发生的大血管、微血管事件风险。（4 4）、狭义心血管事件剩
4、留风险：）、狭义心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后，仍然发生的与血脂异常有关的大血管、微血管事件风险。三、“血脂相关性剩留风险”存在的证据三、“血脂相关性剩留风险”存在的证据 高TC血症是AS最重要的危险因素之一，近年来，一系列大型临床试验证实，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级预防中起到了非常重要的作用。然而，临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。1 1、胆固醇治疗试验（、胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment TrialCholes
5、terol Treatment Trial，CTTCTT）汇萃分析显示：）汇萃分析显示：（包括25个他汀研究，155,613名患者。此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照）（1）LDL-C每降低1mmol/L，冠脉事件可减少23(相对发生率)，但仍有77(相对发生率)的冠脉事件剩留风险。（2）不论治疗组或对照组，糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出。（3）他汀对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限。2 2、治疗新靶点研究（、治疗新靶点研究（Treating to Treating to New TargetsNew
6、Targets，TNTTNT）显示：）显示：与LDL-C降至101mg/dl组比较,阿托伐他汀80mg/d治疗，LDL-C降至77mg/dl组，其冠脉事件进一步降低22（相对发生率），但仍有78（相对发生率）的冠脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠脉事件由10.9降至8.7，但仍剩留8.7的冠脉事件发生风险。这表明即使强化他汀治疗，冠脉事件剩留风险仍较高。3 3、StenoSteno-2 2研究研究 对2型糖尿病患者进行全面强化干预，包括口服降糖药物、抗高血压药物、降脂药物及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年，与常规治疗组比较：（1）其心血管事件降低53（相对百分率），但仍有47（相对百分
7、率）的心血管事件剩留风险，且25发生肾病，55周围神经病变进展，51视网膜病变进展；（2）强化治疗策略未能防止患者微血管病变发生或进展，2型糖尿病患者微血管风险同样是巨大挑战 四、“血脂相关性剩留风险”与“致四、“血脂相关性剩留风险”与“致ASAS性血脂异常”性血脂异常”血脂异常的心血管危险除了与血脂异常的心血管危险除了与LDLLDL-C C相关之外，还与相关之外，还与高高TGTG水平，以及低水平，以及低HDLHDL-C C相关。这种特征的血脂异常被称为相关。这种特征的血脂异常被称为“致“致ASAS性血脂异常”，是他汀类药物降低性血脂异常”，是他汀类药物降低LDLLDL-C C后，心血管后，心
8、血管剩留风险中的重要因素。剩留风险中的重要因素。1 1、致、致ASAS血脂异常的作用机制血脂异常的作用机制 致致ASAS血脂异常血脂异常以TG和小而密的LDL升高及HDL-C下降为特征,高TG是致AS性血脂异常病理生理机制中的核心因素。高TG血症致AS可能与sLDL增多、VLDL残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低，凝血纤溶系统改变等因素有关。当TG1.70mmol/L时，具有较强致AS作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，具有抗AS作用的HDL成熟代谢过程受阻。sLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的oxLDL，优先被巨噬细胞吞噬
9、变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。因此，如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成，冠心病的风险就会升高。斯坦福斯坦福5 5城市项目（城市项目（The Stanford Five City The Stanford Five City ProjectProject）是一项评估心血管疾病危险因素社区健康教育的长期研究。应用梯度凝胶电泳测定LDL颗粒直径。结果发现，CHD患者的LDL颗粒直径比非CHD患者的小，随着LDL颗粒直径减小，CHD患者人数逐渐增加。LDL颗粒直径是CHD风险的有效监测因子。高TG血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒
10、增加。TG增高与糖尿病患者微血管并发症的发病风险之间也存在密切关系。研究表明，TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关。TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/HDL-C比值升高与MAU进展独立相关。高TG与自主神经病变也显著相关。（1 1）、胆固醇和复发事件）、胆固醇和复发事件（Cholesterol And Recurrent Cholesterol And Recurrent EventsEvents，CARECARE）和）和普伐他
11、汀对缺血性疾病的长期干预普伐他汀对缺血性疾病的长期干预（LongLong-term Intervention with Pravastatin in term Intervention with Pravastatin in Ischemic DiseaseIschemic Disease，LIPIDLIPID）研究研究显示，高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素。提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。（2 2）、）、PROVE ITPROVE IT-TIMI22TIMI22研究研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（2.26mm
12、ol/L，200mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG2.26mmol/L的患者增加27。因此，他汀时代的病人仍剩留较高心血管事件风险，TG水平升高是其重要因素之一。2、致、致AS血脂异常的临床证据血脂异常的临床证据 （3 3）、甘油三酯与冠心病风险的荟萃分析显示）、甘油三酯与冠心病风险的荟萃分析显示：根据TG水平将患者分为低、中、高三组，其中高甘油三酯水平组较低甘油三酯水平组的心血管事件发生率显著增高，其危险比为1.72。（4 4）、）、“治疗达标研究治疗达标研究”（Treating to New Treating to New TargetsTargets，TNTTNT）显示）
13、显示，强化他汀治疗，仅能使心血管风险进一步降低22%,在LDL-C水平70mg/dl的患者中，HDL-C水平55mg/dL者与HDL-C水平37mg/dL者相比，其心血管事件发生率减少39,提示血HDL-C水平可能也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。（5 5）、在日本进行的有近）、在日本进行的有近50,00050,000名患者参加，名患者参加，用常规剂量辛伐他汀治疗随访用常规剂量辛伐他汀治疗随访6 6年的研究结年的研究结果表明果表明:CHD事件与HDL-C水平呈负相关，他汀类药物治疗不能降低因低HDL-C带来的CHD危险，而且这一发现在其他大规模他汀试验中也得到证实。（6 6
14、）、）、ACCORDACCORD血脂研究血脂研究发现，单用他汀治疗组中，合并高TG低HDL-C（TG204mg/dl,HDL-C34mg/dl）的患者主要终点事件的发生率为17.32，而其他患者的主要终点事件的发生率仅为10.11。（7 7）、）、PROCAMPROCAM研究研究事后分析发现，当LDL-C100mg/dl时，低HDL-C和/或高TG（HDL-C150mg/dl）患者的心梗风险明显增加。3 3、致动脉粥样硬化血脂异常的流行病学、致动脉粥样硬化血脂异常的流行病学 高TG(150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50既往有心血管疾病的成人患者。在美国，在美国，大约2/3接
15、受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病（或冠心病等危症）患者伴有低HDL-C水平（男性40 mg/dl或1.0mmol/l，女性50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C 70 mg/dL，这一现象仍然非常普遍。中国上海的一项研究表明：中国上海的一项研究表明：冠脉动脉粥样硬化病变和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81,中国冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年对52家医院的3513例冠心病患者的调查发现，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代谢异常患病率为76.9。以糖尿病，高TG血症，低HDL血症为组合的代谢综合征明显增加了冠心病的发病风险。因此，结合剩留风险现状与我国人
16、群特点，在使用他汀类药物降低LDL-C的同时，也应充分重视对其他血脂谱异常，如高TG血症，低HDL-C水平为特征的致动脉粥样硬化性血脂异常的干预。五、干预血脂相关心血管事件剩留风险的获益证据五、干预血脂相关心血管事件剩留风险的获益证据 已有的获益证据多来自于亚组分析的结果,不同药物治疗临床获益不一。多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管与微血管事件风险。（1)1)苯扎贝特干预研究（苯扎贝特干预研究（BIPBIP）研究）研究表明：应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，结果显示：苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死率并无显著差异；TG5.2mmol/L 吉非贝齐 心梗/心脏猝死 5.0 -3.4（0.02）TG2.3 mmol/L，LDL-C/HDL-C5-71（0.005）BIP 冠心病 苯扎贝特 非致死性心梗/冠心病死亡 6.2 -7.3（0.24）TG2.3 mmol/L-39.5（0.02）VA-HIT 冠心病，HDL-C1.0 mmol/L 吉非贝齐 非致死性心梗/冠心病死亡 1.8 -22（0.
