1、 第三章 机体对药物的作用 药动学是研究机体对药物的处置(drug disposition)，即药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程的动态变化。第一节 药物的体内过程 一、药物的跨膜转运（一）被动转运(passive transport)是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。特点：1.不需消耗ATP。2.只能顺浓度差转运。1简单扩散(simple diffusion)又称脂溶扩散（lipid diffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜
2、。（1）药物的脂/水分配系数（lipid/aqueous partition coefficient)愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。（2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。（3）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式说明。式中pKa是解离常数的负对数值。（4）弱酸性药物 HA/A-=log-1（pKa-pH）（5）弱碱性药物 BH+/B=log-1（pKa-pH）（6）当pH=pKa时，HA=A-或BH+=B，pKa是等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。根
3、据药物的pKa值和环境的pH值之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。（7）弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。（9）每个药物都有特定的pKa值。（10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越强；碱性药物pKa越高，碱性越强。（11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。（12）一般说，pKa37.5的弱酸药及pKa710的弱碱药受pH的影响较大。强酸、强碱，以及极性强的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸
4、收。2 滤 过(filtration)又 称 水 溶 扩 散（aqueous diffusion）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。3.易化扩散(facilitated diffusion)又称载体转运（carrier transport）是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶（permease）帮助而扩散。不需要供应ATP。膜上还存在多种离子通道（ion channel protein）可分别选择性地与Na+、K+、Ca+结合形成通道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。如果离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响，称
5、电压依赖性通道（voltage dependent channel,VDC);主要受化学物质决定，称化学依赖性通道(chemical dependent channel,CDC)。（二）主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport）其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如：钠、钙、氢、胺泵等。特点：1.可发生饱和现象 2.可出现竞争性抑制 3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制 主动转运（三）膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。1胞饮
6、(pinocytosis)又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。2胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。二 药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收 吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。1.消化道吸收（小肠）2.注射部位吸收 3.呼吸道吸收 4.皮肤和粘膜吸收 （二）影响药物吸收的因素 1.药品的理化性质 2.首关效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭
7、活而使进入体循环的药量减少，药效降低。3.吸收环境 三 药物的分布和影响因素（一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。1.与血浆蛋白结合 2.局部器官血流量 3.组织的亲合力 4.体液的pH值和药物的理化性质 5 体内屏障（1）血-脑屏障（blood-brain barrier)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。（2）胎盘屏障(placental barrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。四、药物的代谢 药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在
8、肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。（一）药物代谢的反应 药物在体内代谢的步骤，常分为两组：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。1.第一相反应（1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。1）微粒体酶系催化的反应 2）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。（2）还原反应（
9、3）水解反应 2 第二相反应 第二相反应即结合反应（1）与葡萄醛酸结合 1）醚型或O-葡糖醛酸苷 2）酯型葡萄醛酸苷 3）硫醚或S-葡萄酸苷 4）N-葡糖醛酸苷 （2）与硫酸结合（3）乙酰化结合（4）氨基酸结合（5）谷胱甘肽结合（6）甲基化 1）O-甲基化 2）N-甲基化（二）肝微粒体混合功能氧化酶系 1 肝微粒体酶系氧化药物的过程 混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内4
10、50nm处，故名P-450酶系。P-450酶系氧化药物的过程见图 1.复合：药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合成复合物。2.还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。3.接受一分子氧；P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。4.再接受电子还原：O2PFe2+药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。5.氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P-450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P-450-Fe3+。因
11、此可被反复利用用而起催化作用。2.药物对肝微粒体酶系的影响 某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。（1）酶的诱导：有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。药酶诱导作用（induction of microsomal enzyme activity)可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血
12、药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药，也能加速自身代谢，而产生耐药性。孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/日，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核黄疸。（2）酶的抑制 有些药物如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性(inhibition of microsomal enzyme activity).氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。五、药物的排泄 1肾脏排泄 2胆汁排泄 3乳腺排泄
13、4其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。第二节药物代谢动力学基本概念 一 血药浓度 时间线的意义（drug concentration-time curve)血药浓度（mg/L）药峰时间 peak time,Tmax 药峰浓度 Peak concentration,Cmax 安全范围 最低中毒浓度 最低有效浓度 代谢排泄过程 吸收分布过程 潜伏期 Latent period 持续期 Persistent period 残留期 Residual period 时间 三、生物利用度（fraction of bioavailability,F)是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。
14、血药浓度 最低有效浓度（MEC）A C B 三种制剂A、B、C的药-时曲线比较 时间 药物制剂的生物利用度测定 一般是用非血管途径给药（如口服，po）的药-时曲线下面积（area under concentration-time curve,AUC)与该药参比制剂如静注（iv）或相同途径给药（po）后的AUC比值，以吸收百分率表示。根据试验制剂（test formulation，t）和参比制剂（reference formulation，r）给药途径的异同，可分为绝对生物利用度（absolute bioavailability）和 相 对 生 物 利 用 度（relative bioavail
15、ability）。加之，考虑到剂量可能不同，故计算通式如下：绝对生物利用度 F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpo x 100%相对生物利用度 F=AUCt.Dr/AUCr.Dt x 100%四 表观分布容积 药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd 或V。意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高，Vd越小：反之，Vd越大。Vd在0.140.29 L/kg，表明药物主要在细胞外分布，Vd接近0.6 L/kg
16、，则为细胞内外分布。五、速率过程和有关参数 1.一级动力学（first order kinetics)是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比,即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。消除半衰期（elimination half life，t 1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。t=0.693/k 2、零级动力学 零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。清除率（clearance，CL）是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为ml.min-1.kg-1。六、房室模型 房室模型（compartment model)是假设人体作为一系统,内分若干房室。1.一室开放型模型(open one compartment model)用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型 模型或一室模型。2.二室开放型模型 二室开放型模型(open two compartment model)表示药物在体
