1、第三章第三章 机体对药物的作用机体对药物的作用药动学药动学 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 药物药物转运转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程指药物在体内的吸收、分布及排泄过程 药物药物消除消除指代谢变化过程指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢生物转化或药物的代谢)及排泄及排泄 吸收吸收absorption 分布分布distribution 代谢代谢metabolism 排泄排泄elimination Free Bound 组织器官组织器官 游离型药游离型药 结合型药结合型药 吸收吸收 排泄排泄 生物转化生物转化 一、一、药物的跨膜转运药物的跨膜转运 生物膜生物膜（一）（一）被动转
2、运被动转运 药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗需消耗ATP，只能顺浓度差转运，只能顺浓度差转运 简单扩散简单扩散 又称脂溶扩散又称脂溶扩散 滤滤 过过 又称水溶扩散又称水溶扩散 易化扩散易化扩散 又称载体转运又称载体转运 解离程度与脂溶性解离程度与脂溶性 1.简单扩散简单扩散 膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物 pKa=5.4 分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）血浆血浆 pH=7.4 胃液胃液 pH=1.
3、4 HA 1 A-100 101 HA 1 A-0.0001 1.0001 指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过 2.滤过滤过 又称水溶扩散又称水溶扩散 通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助通透酶帮助而扩散，不需供应而扩散，不需供应ATP 膜上存在多种离子通道蛋白，如膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差）受膜两侧电
4、位差的影响的影响.化学依赖性通道（化学依赖性通道（CDC）主要受化学）主要受化学物质决定物质决定 3.易化扩散易化扩散 又称载体转运又称载体转运 转运需要膜上的特异性载体蛋白转运需要膜上的特异性载体蛋白 需要消耗需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如侧转运到较高的一侧。如Mg2+ATP酶（钙酶（钙泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等 胞饮胞饮（胞饮、入胞）（胞饮、入胞）某些液态蛋白质或大某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。噬而进人细胞内。胞吐胞吐 胞吐
5、又称胞裂外排或出胞。递质释放胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放(二二)主动转运（逆流转运）主动转运（逆流转运）（三）膜动转运（三）膜动转运（一）药物的吸收（一）药物的吸收 吸收吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。是指药物从用药部位进人血液循环的过程。二、药物的吸收和影响因素二、药物的吸收和影响因素 消化道吸收消化道吸收 注射部位的吸收注射部位的吸收 呼吸道吸收呼吸道吸收 皮肤和粘膜吸收皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强收能力强 肌注比皮下注射吸收快。肌注比皮下注射吸收快。水
6、溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢人片可在局部滞留，吸收慢 1.消化道吸收消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。药物口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。进人肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，而分别通过舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收口腔、直肠和结肠的粘膜吸收 2.注射部位的吸收注射部位的吸收 3.呼吸道吸收呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气如乙醚、异丙肾上腺素气溶
7、胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收 4.皮肤和粘膜吸收皮肤和粘膜吸收 药品的理化性质药品的理化性质 首过效应首过效应（首关效应）（首关效应）口服药物在胃肠道口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。过效应。吸收环境吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等物的多少等（二）影响药物吸收的因素（二）影响药物吸收的因素 硝
8、酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应的首过效应 三、药物的分布和影响因素三、药物的分布和影响因素 分布分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程。各处。药物经血液转运到组织器官的过程。影响的主要因素如下：影响的主要因素如下：与血浆蛋白（白蛋白为主）结合与血浆蛋白（白蛋白为主）结合 局部器官血流量局部器官血流量 组织的亲和力组织的亲和力 体液
9、体液pH和药物的理化性质和药物的理化性质 胞内胞内7.0，胞外，胞外7.48 体内屏障体内屏障 游离型药物与药理作用强度密切相关游离型药物与药理作用强度密切相关 结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄排泄,蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长间较长 药物作用强度药物作用强度 结合率结合率 药物之间产生相互作用，影响药物作用和毒性，药物之间产生相互作用，影响药物作用和毒性，易产生过敏反应易产生过敏反应 血浆蛋白结合血浆蛋白结合 局部器官血流量局部器官血流量 血流丰富的器官，
10、药物吸收后，可迅速达到较高浓度。血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度。重分布。重分布。组织的亲和力组织的亲和力 在生理情况下细胞内液在生理情况下细胞内液 pH约约7.0，细胞外液，细胞外液 pH约约 7.48。弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高 弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高 体液体液pH和药物的理化性质和药物的理化性质 血脑屏障血脑屏障 是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成种屏障组成 胎盘屏障胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进胎盘
11、将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性 体内屏障体内屏障 定义定义 药物在体内发生结构的变化药物在体内发生结构的变化 后果后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤步骤：相反应（第一步）相反应（第一步）氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加 相反应（第二步）结合反应相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 四、药物的代谢（药物转化）四、药物的代谢（药物转化）部位部位：肝脏：肝脏 微粒体微粒体 肝外部位：肝外部位：i
12、ntestines,kidneys,brain 等等 主要酶系主要酶系：专一性酶专一性酶 如如ChE,MAO等等 非专一性酶非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）药物相互作用药物相互作用 特点特点 特异性低特异性低 活性有限活性有限 个体差异大个体差异大 可被药物诱导或抑制可被药物诱导或抑制 临床意义临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂 药物相互作用药物相互作用 1.肾排泄肾排泄 五、药物的排泄五、药物的排泄 影响药物排泄的因素有影响药物排泄的因素有 尿液尿液pH，青霉素和丙磺舒 血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。血浆蛋白结合率高
13、的药物排泄较慢。肾小球滤过肾小球滤过 肾小管分泌肾小管分泌 2.胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流 入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝 3.其他其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。第二节第二节 药物代谢动力学基本概念药物代谢动力学基本概念 一、血药浓度一时间曲线的意义一、血药浓度一时间曲线的意义 峰值峰值(Cmax)达峰时间达峰时间(Tpeak)血浆半衰期血浆半衰期(t1/2)曲线下面积曲线下面积(AUC)1.不同给药途径的潜伏期、不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax
14、、药效持续时间均可有明显差别。药效持续时间均可有明显差别。2.给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态一时曲线的形态 二、给药途径与药一时曲线二、给药途径与药一时曲线 三、生物利用度三、生物利用度 药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。绝对生物利用度绝对生物利用度 F=口服等量药物AUC 100%静注等量药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度 F=受试药AUC 100%标准药AUC 指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（药浓度的比
15、值（Vd或或 V）意义意义 表示药物在组织中的分布范围血药浓度越表示药物在组织中的分布范围血药浓度越高，高，Vd越小；反之，越小；反之，Vd越大。越大。求算药代动力学参数求算药代动力学参数 四、表观分布容积四、表观分布容积 五、半衰期（五、半衰期（t1/2）指血药浓度降低一半所需要的时间指血药浓度降低一半所需要的时间t1/2=0.693/k 意义意义 根据根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药确定给药间隔，一般略等于或接近该药的的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量给药剂量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时预测连续给
16、药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的间，即需经过该药的45个个t1/2才能达到。相反，才能达到。相反，停药后经过停药后经过45个个t1/2后，血药浓度约下降后，血药浓度约下降95。1.一级动力学消除一级动力学消除 指药物的消除速率与血药浓度指药物的消除速率与血药浓度成正比成正比 单位时间内消除某恒定比例单位时间内消除某恒定比例 的药量的药量 消除速率与血药浓度有关消除速率与血药浓度有关 半衰期恒定半衰期恒定 六、速率过程（转运、消除）六、速率过程（转运、消除）指单位时间内消除相等量指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能的药物（超过机体的消除能力）力）单位时间消除恒量的药物单位时间消除恒量的药物 消除速率与药量或浓度无关消除速率与药量或浓度无关 半衰期不恒定，可随给药剂半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。量或浓度而变化。2.零级动力学消除零级动力学消除 3.非线性动力学消除非线性动力学消除 在血药浓度过高时，以零级动力学消除，在血药浓度过高时，以零级动力学消除，在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除 如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英
