1、第二章第二章 质量标准制定的规范化过程质量标准制定的规范化过程 一、确定制定质量标准的类别一、确定制定质量标准的类别 二、制定质量标准的前提二、制定质量标准的前提 三、制定质量标准的规范化过程三、制定质量标准的规范化过程 四、质量标准设计原则四、质量标准设计原则 五、质量标准研究程序五、质量标准研究程序 第三章第三章 药物质量控制分析方法验证技术药物质量控制分析方法验证技术 一、方法验证的一般原则 二、方法验证涉及到的三个主要方面 三、方法验证的具体内容 四、方法再验证 五、方法验证的评价 一、方法验证的定义与一般原则 定义：根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验
2、证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求 原则：每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证 科学性 准确性 可行性 二、方法验证涉及到的三个主要方面（一）需要验证的检测项目（二）分析方法（三）验证内容 二、方法验证涉及到的三个主要方面（一）需要验证的检测项目 鉴别：杂质检查（限度试验、定量试验）：葡萄糖输液：5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害；普罗布考：微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质A、B、C限量分别为5106、5105和0.5%克林霉素磷酸酯：总杂质（BP）5种杂质；毒性 定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）：其他特定检测项目：防腐剂 苯酚的检测 骨肽注射液/动物四肢骨/静脉滴
3、注/2 mL-1020 mL。15mL/次不得添加任何防腐剂。消渴丸 标准编号：WS3-B-3476-98 【处方】葛根 地黄 黄芪 天花粉 玉米须 五味子 山药 格列本脲 【性状】本品为黑色的包衣浓缩丸；味苦、酸、微涩。【鉴别】(1)取本品，置显微镜下观察：纤维成束或散离，直径830m,壁厚,两端常纵裂成帚状。种皮表皮石细胞成片，淡黄色至淡黄棕色，表面观呈多角形或长多 角形，直径1850m，壁厚，孔沟极细密，胞腔内含深棕色物；种皮内层石细胞较大,呈类多角形、类圆形或不规则形，直径3283m,壁稍厚，纹孔较大。淀粉粒单粒扁卵 形、类圆形、三角状卵形或矩圆形，直径848m，脐点点状、短缝状或人字
4、状，可见 层纹。(2)取本品3g，粉碎，加入乙醇40ml浸泡过夜，滤过，滤液蒸干，用乙醇2ml溶解,作为供试品溶液。另取葛根素对照品2mg,用乙醇制成每1ml含0.4mg的对照品溶液。照薄 层色谱法（附录）试验，取上述两种溶液各2l,分别点于同一以0.4羧甲基纤 维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿甲醇醋酸乙酯水(8:13:1:1)为展开剂,展开,取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的 位置上，显相同的荧光斑点。【检查】格列本脲限度 取本品10丸，研成细粉，置100ml碘瓶中，加氯仿25ml,振摇30分钟，滤过，滤渣和滤器用氯仿20ml分次洗涤，合并洗
5、液与滤液，置水浴上蒸发 至近干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。照薄层色谱法（附录）试验,吸取上述两种溶液各2l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿环己烷乙醇-冰醋酸(8:13:1:1)为展开剂,展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色 谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。供试品斑点面积不得超过对 照品斑点面积。其他 应符合丸剂项下有关的各项规定（附录）。二、方法验证涉及到的三个主要方面（二）分析方法 化学分析方法化学分析方法 仪器分析方法仪器分析方法 分析方法原理分析方法原理、仪器及仪器参数仪器及仪器参数、试剂试剂、系统适用性试验系统适用性试
6、验、供试品溶液制备供试品溶液制备、对照品溶对照品溶液制备液制备、测定测定、计算及测试结果的报告计算及测试结果的报告 二、方法验证涉及到的三个主要方面（三）验证内容 方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等 鉴别：专属性 杂质检查（限度试验、定量试验）：专属性、准确度和定量限 定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）：专属性、准确度和线性 三、方法验证的具体内容 （一）专属性（二）线性（三）范围（四）准确度（五）精密度（六）检测限（七）定量限（八）耐用性（九）系统适用性试验 三、方法验证的具体内容 （一）专属性 1、鉴别反应 2、杂质检查 3、含量测定 杂质可
7、获得 杂质不可获得：降解 三、方法验证的具体内容 （二）线性 测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度 考察的方法:可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，配制一系列不同浓度的测定组分溶液（至少5份）。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。愈心痛胶囊：吉林奥东集团大连药业股份有限公司独家生产 中药三类新药,执行国家药品监督管理局标准(试行)WS-462(Z-055)-2001。该标准于2005年4月18日转正,转正标准为:国家食品药品监督管理局国家药品标准WS3-462(Z-055)-2005(Z)。中国药典2010版一部 y=1421.
8、9x+13.02R2=0.9998020040060080010001200140000.20.40.60.81三、方法验证的具体内容 （三）范围 指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 1、原料药和制剂含量测定：为测试浓度的80%120%2、制剂含量均匀度：70%130%3、溶出度或释放度：20%4、杂质：20%氯雷他定(loratadine)：抗组胺药物/过敏性疾病 氯雷他定(A)N-甲基地洛他定(C)地洛他定(B 三、方法验证的具体内容 （四）准确度 指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。1、含量测定 2、杂质定量试验 回收率%9/6 三、方法验证
9、的具体内容 （五）精密度 指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差、标准偏差（SD）或相对标准偏差（RSD）来表示。1、重复性 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度 2、中间精密度 在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度 3、重现性 在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度 中国药典2005年版(一部)项下规定含量限度,确定重复性RSD应不大于5.0%；平均回收率在90.0%110.0%之间，RSD应不大于5.0%,三、方法验证的具体内容 （六）检测限 1、直观法 2、信噪比法 三、方法验证的具体内容 （
10、七）定量限 1、直观法 2、信噪比法 维生素C：美国药典32版/比浊法-特定杂质草酸盐-限度检查,中国药典/欧洲药典 三、方法验证的具体内容 （八）耐用性 指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。被测溶液的稳定性 样品的提取次数、时间等。液相色谱法：流动相的组成和pH值,色谱柱，柱温，流速等。气相色谱法：色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样口和检测器温度等。三、方法验证的具体内容 （九）系统适用性试验 是对整个系统进行评估的指标。拖尾因子:主峰的拖尾因子要求在0 81 5之间;重复性:分离度:相邻峰之间分离度大于1 5 理论塔板数:根据组分、色谱柱和相对保留时间不同而不同 检测限度:应低于相关物质的忽略限度;定量限度:应等于或小于相关物质的忽略限度。四、方法再验证 原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法 再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。五、方法验证的评价（一）有关方法验证评价的一般考虑 系统、合理、规范严谨 （二）方法验证的整体性和系统性 鉴别-两种
