1、 中试放大的研究内容中试放大的研究内容 1 物料衡算物料衡算 2 生产工艺规程生产工艺规程 3 第四章第四章 化学制药工艺的放大化学制药工艺的放大 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 中试放大（又叫中试放大（又叫中间试验中间试验）,目的目的是是验证、验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件件，及，及研究选定的工业化生产设备结构、材研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置质、安装和车间布置等，等，为正式生产提供数为正式生产提供数据，以及物质量和消耗据，以及物质量和消耗等。等。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 概概 述述
2、1.1.工艺过程工艺过程在生产过程中凡直接关系到在生产过程中凡直接关系到化学合化学合成反应成反应或或生物合成途径生物合成途径的的次序、条件次序、条件（配料比、温（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）等）统称为工艺条件。统称为工艺条件。由由原料原料到到成品成品之间的各个相之间的各个相互连接的互连接的单元操作过程单元操作过程及其及其质量监控质量监控是生产工艺过是生产工艺过程。程。一个产品由若干个车间线完成生产。一个产品由若干个车间线完成生产。2.2.辅助过程辅助过程其它过程（包括动力供应、原料供其它过程（包括动力供应、原料供应、包装
3、、储运、三废处理等）则成为辅助过程。应、包装、储运、三废处理等）则成为辅助过程。3.3.放大的概念放大的概念 将将实验室实验室和和中试车间试验中试车间试验取得的研究结果应用到取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是大规模的工业生产中的过程就是放大放大。工艺的放大包括工艺的放大包括实验室、小量试制、中试工厂实验室、小量试制、中试工厂（车间）和生产车间（车间）和生产车间4 4个步骤。个步骤。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 （1 1）实验室研究阶段：）实验室研究阶段：新药研究的探索阶段，新药研究的探索阶段，目目的的是是发现发现先导化
4、合物和对先导化合物的结构修饰，先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。找出新药苗头。任务任务通过实验找出科学合理的合成通过实验找出科学合理的合成路线和最佳反应条件尽快完成化合物的合成；利用路线和最佳反应条件尽快完成化合物的合成；利用各种手段，确证化学结构；测定化合物的主要物理各种手段，确证化学结构；测定化合物的主要物理参数，了解化合物的一般性质。参数，了解化合物的一般性质。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 （2 2）实验室小试：）实验室小试：在实验室规模的条件下进行，在实验室规模的条件下进行，提供足够数量的药物供临床前评价。提供足够数量的药物供临床前评价。考查工艺参数、考
5、查工艺参数、设备与原料，设备与原料，转化率，收率，成本估算转化率，收率，成本估算等等。目的目的是是为为中试做技术准备中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。立相应的分析方法。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 1 1）选择比较成熟的工艺路线）选择比较成熟的工艺路线 合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺 流程简单，原材料来源充裕而且便宜。流程简单，原材料来源充裕而且便宜。2 2）用工业级原料代替化学试剂）用工
6、业级原料代替化学试剂 找出工业级原料生产的最佳反应条件和处理方找出工业级原料生产的最佳反应条件和处理方 法，达到优质、价廉和高产的目的。法，达到优质、价廉和高产的目的。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 3 3）原料和溶剂的回收套用）原料和溶剂的回收套用 溶剂中含有的反应副产物，反应不完全的剩余溶剂中含有的反应副产物，反应不完全的剩余 原料，挥发性杂质等。原料，挥发性杂质等。4 4）安全生产和环境卫生）安全生产和环境卫生 去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，提去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，提 出出“三废三废”处理方案。处理方案。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容
7、（3 3）中试放大：）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，线与条件，放大放大5050100100倍的中等规模倍的中等规模，进行工艺，进行工艺试验，试验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的目的是是为为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料与规程提供数据和资料。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 制定车间生产工艺：制定车间生产工艺：在大型设备和车间投入生在大型设备和
8、车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。（4 4）工业化生产阶段）工业化生产阶段 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 中试放大的重要性中试放大的重要性 1.以便进一步研究在一定规模装置中以便进一步研究在一定规模装置中操作参数和条操作参数和条件的变化规律件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，验证实验室工艺路线的可行性，并并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。2.2.为新药开发过程提供一定数量的样品，通常需要为新药开发过程提供一定数量的样品，通常需要 2 210kg10kg数量。数量。一、中试
9、放大的研究内容一、中试放大的研究内容 中试放大的重要性中试放大的重要性 3.3.确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但而有明显变化，但各步各步最佳工艺条件最佳工艺条件，则随试验规，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。一一、中试放大的研究内容中试放大的研究内容 中试放大的重要性中试放大的重要性 4.4.为原料药的生产报批和新药审批提供最主要的为原料药的生产报批和新药审批提供最主要的实验数据。实验数
10、据。5.5.为产品投产前的为产品投产前的GMPGMP认证打下一定的基础。认证打下一定的基础。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 中试放大的研究的条件中试放大的研究的条件 1.1.小试工艺收率稳定，质量可靠。小试工艺收率稳定，质量可靠。2.2.操作条件的确定。操作条件的确定。3.3.产品、中间体、原料分析方法的确定。产品、中间体、原料分析方法的确定。4.4.小试用试剂不影响收率、质量。小试用试剂不影响收率、质量。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 中试放大的研究的条件中试放大的研究的条件 5.5.进行物料衡算及计算所需原料成本。进行物料衡算及计算所需原料成本。6.6.“三废三
11、废”量的计算。量的计算。7.7.工艺中的注意事项、安全问题提出，并有工艺中的注意事项、安全问题提出，并有 防范措施。防范措施。一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 中试放大研究的基本方法中试放大研究的基本方法 中试放大的方法有：中试放大的方法有：逐级经验放大法逐级经验放大法 相似放大法相似放大法 数学模拟放大法数学模拟放大法 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 逐级经验放大法逐级经验放大法 主要凭借经验通过主要凭借经验通过逐级放大逐级放大（试验装置（试验装置中中间装置间装置中型装置中型装置大型装置）大型装置）来摸索反应来摸索反应器的特征器的特征。是制药工艺研究和药物合成科研中
12、的。是制药工艺研究和药物合成科研中的主要方法。主要方法。前提条件前提条件 放大的反应装置必须与提供经验放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作数据的装置保持完全相同的操作条件。条件。传动装置传动装置 搅拌搅拌机构机构 搅拌轴搅拌轴 搅拌器搅拌器 叶轮叶轮 搅拌设备搅拌设备 轴封轴封 槽体槽体 搅拌槽搅拌槽 夹套夹套 内构件内构件 搅拌反应器构成：搅拌反应器构成：一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 搅拌器的选型原则？搅拌器的选型原则？搅拌反应器的放大准则？搅拌反应器的放大准则？搅拌反应器放大设计的基础搅拌反应器放大设计的基础
13、 常用的搅拌器：常用的搅拌器：一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 锥螺带锥螺带(VCR)前进式前进式(AR)最大叶片式最大叶片式 泛能式泛能式 叶片组合式叶片组合式 扭格子式扭格子式 EKATO同轴同轴 多臂行星式多臂行星式 真空乳化釜真空乳化釜 新型立新型立式搅拌式搅拌 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 搅拌器的搅拌器的分类分类选型选型 流动状态流动状态 搅拌搅拌操作操作分类分类 搅拌器型搅拌器型式式 对对流流循循环环 湍湍 流流 扩扩 散散 剪剪切切流流 低粘低粘度液度液混合混合 高粘高粘度液度液混合混合传热传热反应反应 分分散散 溶溶解解 固固体体悬悬浮浮 气气体体
14、吸吸收收 结结晶晶 传传热热 液液相相反反应应 槽容积槽容积范围范围 m3 转速范围转速范围 r/min 最高粘度最高粘度 Pa.s 涡轮式涡轮式 1100 10300 50 桨式桨式 1200 10300 50 推进式推进式 11000 100500 2 折叶开启折叶开启涡轮式涡轮式 11000 10300 50 布尔马布尔马 金式金式 1100 10300 50 锚式锚式 1100 1100 100 螺杆式螺杆式 150 0.550 100 螺带式螺带式 150 0.550 100 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 搅拌器的搅拌器的分类分类选型选型 搅拌器搅拌器型式型式槽容积范
15、槽容积范围围 m3转速范围转速范围r/min最高粘度最高粘度Pa.s气体气体吸收吸收结结晶晶传传热热液相液相反应反应涡轮式涡轮式11001030050桨式桨式12001030050推进式推进式110001005002一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 搅拌器型搅拌器型式式对对流流循循环环湍湍流流扩扩散散剪剪切切流流低粘低粘度液度液混合混合高粘高粘度液度液混合混合传热传热反应反应分分散散溶溶解解固固体体悬悬浮浮折叶开启折叶开启涡轮式涡轮式布尔马布尔马金式金式锚式锚式螺杆式螺杆式螺带式螺带式一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 搅拌器型搅拌器型式式槽容积槽容积范围范围 m3转速范
16、围转速范围r/min最高粘度最高粘度Pa.s气体气体吸收吸收结结晶晶传传热热液相液相反应反应折叶开启折叶开启涡轮式涡轮式110001030050布尔马布尔马金式金式11001030050锚式锚式11001100100螺杆式螺杆式1500.550100螺带式螺带式1500.5501001.空心夹套空心夹套 3.螺旋导流板夹套螺旋导流板夹套 2.半管夹套半管夹套 5.内部夹套内部夹套 常用的夹套：常用的夹套：一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 常用的挡板：常用的挡板：一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 常用的内冷管：常用的内冷管：一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 （1 1）几何相似放大）几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸。按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大时，反应器的高度和直径均放大当体积放大时，反应器的高度和直径均放大 。1212HHDD常数32211VDmVD一、中试放大的研究内容一、中试放大的研究内容 1132H
