1、 程鲁榕程鲁榕 （仅代表个人观点）（仅代表个人观点）2011.1 2011.1 仿制药仿制药 药理毒理要求与问题药理毒理要求与问题 一、概述一、概述 二、技术要求与问题二、技术要求与问题 三、小结三、小结 仿制药仿制药 一、概述一、概述 二、技术要求与问题二、技术要求与问题 三、小结三、小结 仿制药仿制药 我国仿制药研究水平我国仿制药研究水平 -对被仿品种的甄别能力？对被仿品种的甄别能力？仿制药的仿创结合能力仿制药的仿创结合能力 -新剂型、新工艺等？新剂型、新工艺等？创新仿制再创新创新仿制再创新 现现 状状 张华吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009,18(
2、7)科学选择被仿制药科学选择被仿制药 关注当下临床价值评价关注当下临床价值评价 （历史、审评审批、国家标准）（历史、审评审批、国家标准）扎实的药学研究基础数据扎实的药学研究基础数据 较全面的临床安全、有效研究支持较全面的临床安全、有效研究支持 有力的非临床安全、有效研究支持有力的非临床安全、有效研究支持 优选基础上优选基础上 保证仿制药可替代被仿制药保证仿制药可替代被仿制药 仿制药研发与评价核心仿制药研发与评价核心 IMS IMS 公司公司:未来未来5 5年仿制药销售额将以年仿制药销售额将以14%14%17%17%速度递增，比整个医药行业的销售预期多速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%9%
3、。2008 2008 年全球将有年全球将有 年销售额约年销售额约200 200 亿美元的药品面临专利过期。亿美元的药品面临专利过期。1 1 中国商品网中国商品网.2008.2008 年全球药品市场预测年全球药品市场预测EB/OL.http:/ 药品注册管理办法药品注册管理办法 第七十四条第七十四条 仿制药应当仿制药应当与被仿制药具有与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用和相同的治疗作用。已有多家企业生产的。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。仿制药进行对照研
4、究。拉氧头孢拉氧头孢 抗菌活性抗菌活性：R R异构体异构体 S S异构体异构体 R R型与型与S S型在体内的型在体内的比值随用药时间延长比值随用药时间延长而改变而改变 R R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。报道：报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特征有差异特征有差异，而，而HPLCHPLC测定不能区分该差异。测定不能区分该差异。药品注册管理办法药品注册管理办法 第八十三条第八十三条 已确认存在安全性问题已确认存在安全性问题的上的上市药品，国家食品药品监督管理局可以市药品，国家食品药品监督管理局可
5、以决定决定暂停受理和审批其仿制药申请暂停受理和审批其仿制药申请。关注关注安全性问题安全性问题 SFDASFDA撤销撤销 甲磺酸培高利特（甲磺酸培高利特（19881988-20082008年）年）美撤市美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险增加心脏瓣膜损害的风险 盐酸芬氟拉明（盐酸芬氟拉明（19731973-20092009年）年）-引起引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕皮疹、恶心、头晕等严重不良反应等严重不良反应 -用于减肥风险大于利益用于减肥风险大于利益 暂停受理和审批仿制药申请暂停受理
6、和审批仿制药申请 关于加强关于加强葛根素注射剂葛根素注射剂管理的通知管理的通知（国食药监（国食药监注注20056472005647号）中规定号）中规定暂停受理葛根素注射剂的暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。已有国家标准药品的注册申请。关于暂停受理关于暂停受理银杏达莫注射液等银杏达莫注射液等117117个品种已有个品种已有国家标准药品注册申请国家标准药品注册申请有关事宜的通知有关事宜的通知 （国食（国食药监注药监注200552200552号）号）国家食品药品监督管理局要求，自国家食品药品监督管理局要求，自20072007年年6 6月月8 8日起，日起，药品生产、经营、使用单位应暂
7、停生产、销售和使药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用用马来酸替加色罗各类制剂马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事增加心血管缺血事件件)，已上市药品由生产企业负责收回；，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马来暂停马来酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理，酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。关注关注安全性问题安全性问题 SFDASFDA关注罗格列酮及其复方制剂（关注罗格列酮及其复方制剂（20002000-20102010）20102010年年9 9月月2525日发布：关注罗格列酮及其复方制日发布
8、：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-20102010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建议暂停建议暂停文迪雅（罗格列文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。酮片）及其复方制剂的上市许可。已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。为其与液体潴留和增加心衰风险有关。同日，同日，FDAFDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。发布信息，严格限制文迪雅的使用。申报资料审查申报资料审查 化学药品化学药品5 5、6 6类类(12531253)-184184
9、（1515%）-496496 （4040%）中药中药、天然药物天然药物8 8、9 9类类(197197)-2828 （1414.2 2%）-5151 （2525.8 8%）问题问题-完整性完整性、数据真实性数据真实性 药学药学、基本情况基本情况、管理信息管理信息 生物等效性生物等效性、药理毒理药理毒理 避免遗漏重要研究避免遗漏重要研究 -退出审评程序退出审评程序 -补充资料补充资料 一、概述一、概述 二、技术要求与问题二、技术要求与问题 三、小结三、小结 仿制药仿制药 强调：强调：仿品种而非仿标准仿品种而非仿标准 仿制药研究目标仿制药研究目标 仿制药研究不能机械套用已有国家标准，仿制药研究不能
10、机械套用已有国家标准，应应以仿制药与被仿制药的安全、有效一以仿制药与被仿制药的安全、有效一致为目标，针对具体品种制定个性化注致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准册标准 不同申报者的药学基础可能不同不同申报者的药学基础可能不同 -采用不同原料药生产工艺、制剂处方工采用不同原料药生产工艺、制剂处方工艺的产品质量控制方法不同艺的产品质量控制方法不同 仿仿 制制 药药 国内国内 国外国外 仿制药相关技术要求仿制药相关技术要求 化药化药:3:3、6 6类类 中药、天然药物：中药、天然药物：9 9类类 生物制品：生物制品：1515类类 3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售
11、但尚未在国内上市销售的药品 （1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。的新适应症。化药注册分类化药注册分类3 3 非临床试验资
12、料要求非临床试验资料要求 国外已经上市的产品国外已经上市的产品 要求各申报资料基本完整要求各申报资料基本完整 -药理试验 -毒理试验 化药注册分类化药注册分类3 3 药理毒理药理毒理 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。1717、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。1818、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。1919、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2020、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、过敏性（局部、全
13、身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。2222、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。影响的试验资料及文献资料。2323、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。2424、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2626、依赖性试验资料及文献资料。、依
14、赖性试验资料及文献资料。2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。化药注册分类化药注册分类3 3 6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求一般不要求进行动物研究进行动物研究 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+关注：关注：-异构体、多晶型等影响异构体、多晶型等影响 -注射剂、外用制剂、特殊制剂注射剂、外用制剂、特殊制剂 必要的动物试验必要的动物试验 化药注册分类化药注册分类6 6 6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。仿制药和原创药的仿制药和原创药的五
15、个一致五个一致 （成分、剂型、标准、有效性、安全性）（成分、剂型、标准、有效性、安全性）必须是必须是大生产条件下的样品大生产条件下的样品 参比制剂的对照研究参比制剂的对照研究 化药注册分类化药注册分类6 6 -特殊制剂特殊制剂 潜在影响药物体内特征潜在影响药物体内特征 -有效有效/安全安全 考虑考虑:药效、毒性试验药效、毒性试验 -注射剂、外用制剂注射剂、外用制剂 考虑考虑:局部毒性（刺激、过敏、溶血）局部毒性（刺激、过敏、溶血）化药注册分类化药注册分类6 6 注册分类注册分类9 9 仿制药仿制药 指注册申请我国已批准上市销售的指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。中药或天然药物。中药
16、中药 注册分类注册分类9 9 第十一条第十一条 仿制药的注册申请仿制药的注册申请，应与被应与被仿制药品的仿制药品的处方组成处方组成、药材基原药材基原、生产生产工艺工艺（包括药材前处理包括药材前处理、提取提取、分离分离、纯化等纯化等）及工艺参数及工艺参数、制剂处方保持一制剂处方保持一致致，质量可控性不得低于被仿制药品质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数如不能确定具体工艺参数、制剂处方等制剂处方等与被仿制药品一致的与被仿制药品一致的，应进行对比研应进行对比研究究 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/081/08 中药外用制剂相关问题的处理原则 （二）处方中含有现代研究发现有二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药严重毒性的药材材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究时，应提供充分的研究资料，说明资料，说明仿制药与已上市药品仿制药与已上市药品，改剂型品种与，改剂型品种与原剂型原剂型在安全性方面的一致性。在安全性方面的一致
