1、红斑狼疮的目标治疗(T2T/SLE)杨 岫 岩 风湿免疫科 中山大学附属第一医院 2014年年6月月EULAR年会上年会上 首次提出：首次提出：红斑狼疮目标治疗红斑狼疮目标治疗（T2T/SLE）的话题的话题 风湿免疫科的治疗理念正在悄悄地发生演风湿免疫科的治疗理念正在悄悄地发生演变变 从过去的“以治疗方案为中心”从过去的“以治疗方案为中心”正在逐渐转化为“以缓解疾病为中心”正在逐渐转化为“以缓解疾病为中心”风湿免疫科近几年推出一个又一个的达标治疗风湿免疫科近几年推出一个又一个的达标治疗（T2T）理念：先是痛风，接着）理念：先是痛风，接着RA、SpA，到，到近年的近年的SLE，都强烈地提示着这一
2、演变正在进，都强烈地提示着这一演变正在进行时。行时。达标治疗就是“以缓解疾病为中心”，它体现达标治疗就是“以缓解疾病为中心”，它体现了个体化治疗的原则。了个体化治疗的原则。SLE治疗学的历史分为治疗学的历史分为3阶段：阶段：1980年代之前是无序阶段，年代之前是无序阶段，1980年代年代2010年代是“以治疗方案为中心”年代是“以治疗方案为中心”如今正在开始着“以缓解疾病为中心”的阶段如今正在开始着“以缓解疾病为中心”的阶段 循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗 1980年代美国年代美国NIH提出狼疮肾炎的提出狼疮肾炎的CTX冲击治疗方案，冲击治疗方案，结束了结
3、束了SLE治疗无章可循的无序阶段，治疗无章可循的无序阶段，具有里程碑意义具有里程碑意义的贡献。的贡献。它强调每月它强调每月1.0g的的IV-CTX，连续，连续6个月作为诱导治疗，个月作为诱导治疗，然后转入每然后转入每3个月个月1次，连续次，连续3年的维持治疗。年的维持治疗。然而这个“以治疗方案为中心”的模式并不完全适合于然而这个“以治疗方案为中心”的模式并不完全适合于SLE这种高度异质性的疾病。这种高度异质性的疾病。循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗 一些对药物敏感的患者，可能一些对药物敏感的患者，可能3个月就达到了病情缓解个月就达到了病情缓解，是否还必须继续
4、完成，是否还必须继续完成6个月的诱导治疗。个月的诱导治疗。而另一些比较顽固的患者，可能而另一些比较顽固的患者，可能6个月以后疾病还处在个月以后疾病还处在中高度活动状态，是否也可以转入维持治疗。中高度活动状态，是否也可以转入维持治疗。近十几年来业界不断有声音提出，近十几年来业界不断有声音提出，SLE的治疗是一门艺的治疗是一门艺术，需要个体化治疗。术，需要个体化治疗。这些呼声促进了这些呼声促进了SLE达标治疗理念的形成，促使达标治疗理念的形成，促使SLE的的治疗进入了“以缓解疾病为中心”的达标治疗阶段。治疗进入了“以缓解疾病为中心”的达标治疗阶段。二种二种SLESLE临床治疗理念：临床治疗理念：以
5、“治疗方案”为中心的治疗理念：以“治疗方案”为中心的治疗理念：NIH方案、方案、EULAR方案方案 以“缓解疾病”为中心的治疗理念：以“缓解疾病”为中心的治疗理念：目标治疗（目标治疗（T2T/SLE）对于高度异质性的对于高度异质性的SLESLE而言：而言：以“治疗方案”为中心的治疗理念：以“治疗方案”为中心的治疗理念：懒惰的、不动脑经的、不负责任的治疗理念。懒惰的、不动脑经的、不负责任的治疗理念。按照一个方案治疗全部按照一个方案治疗全部SLE病人，必将有一半的人病人，必将有一半的人治疗不足，另一半的病人过度治疗。治疗不足，另一半的病人过度治疗。以“缓解疾病”为中心的治疗理念：以“缓解疾病”为中
6、心的治疗理念：以病人为中心，以人为本，以最大限度改善预后。以病人为中心，以人为本，以最大限度改善预后。强调个体化治疗，需要一循证医学为基础。强调个体化治疗，需要一循证医学为基础。循证医学：不是找具体方案，而是结合自身的经验循证医学：不是找具体方案，而是结合自身的经验，找规律、找真理，保持只是更新。，找规律、找真理，保持只是更新。规范化治疗后：规范化治疗后：男性，男性，16岁岁 SLE LN半年余半年余 起病初期在当地省级医院起病初期在当地省级医院住院治疗：住院治疗：大剂量激素大剂量激素 IV-CTX 1.0g q4w6次次 ACEI类类 白蛋白、免疫球蛋白白蛋白、免疫球蛋白 病情仍逐渐加重。病
7、情仍逐渐加重。2002年年6月转来我院。月转来我院。0.9%N S 100+CTX 0.8 iv-drip，连续，连续2日，日，2周后周后复查血象复查血象WBC正常，再用正常，再用 激素：泼尼松激素：泼尼松60mg/d，每，每2周减周减5mg/d 羟氯喹：羟氯喹：200mg，bid 治疗初期：输过一些血浆，根据血浆白蛋白，尿治疗初期：输过一些血浆，根据血浆白蛋白，尿量确定。量确定。6周后病情明显好转周后病情明显好转 治疗方法治疗方法:第一篇有关第一篇有关T2T/SLE的的中文文章中文文章 2011年年3月月 第一篇有关第一篇有关T2T/SLE的的英文文章英文文章 2012年底年底 Ann Rh
8、eum Dis 2014,73(6):958-967 红斑狼疮达标治疗是什么？红斑狼疮达标治疗是什么？治疗的目标：完全缓解治疗的目标：完全缓解or疾病低度活动疾病低度活动 诱导治疗（达标治疗）：诱导治疗（达标治疗）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。目标逐渐好转。维持治疗：维持治疗：用最低剂量的药物（甚至低至“零用药”），让疾病保用最低剂量的药物（甚至低至“零用药”），让疾病保持在目标状态。持在目标状态。一些实际的临床问题：诱导治疗的最佳方案是什么 诱导治疗到什么时候转入维持治疗 红斑狼疮治疗缓解以后能不能停激素或停药
9、 停激素或停药的指证是什么 SLE是一个是一个高度异质性疾病高度异质性疾病，疾病的轻、重、急、，疾病的轻、重、急、缓，病人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受缓，病人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受性不同等等性不同等等 因此，因此，达达标治疗需要标治疗需要个体化地制定一个诱导治疗个体化地制定一个诱导治疗的初始方案的初始方案，并且在随访中根据病人的治疗反应，并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和评估和调整调整治疗方案治疗方案 以以确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善 SLE的达的达标治疗标治疗 首先要对个体病人进行疾病活动度、病情严重度首先要对个体病人
10、进行疾病活动度、病情严重度和预后好坏进行临床评估和预后好坏进行临床评估 SLE预后不良的指征包括：肺动脉高压、肺间质预后不良的指征包括：肺动脉高压、肺间质病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼疮肾炎等疮肾炎等 以循证医学为基础确定和调整治疗方案以循证医学为基础确定和调整治疗方案 狼疮肾炎狼疮肾炎：病理改变直接病理改变直接反映反映预后，预后，IV+V、III+V 临床临床大量蛋白尿（大量蛋白尿（3.5g/24h）持续）持续3个月、持续高血个月、持续高血压、起病时血肌酐增高等也是预后不良的临床指征。压、起病时血肌酐增高等也是预后不良的临床指征。笔者经验
11、笔者经验：C3很低很低（0.2umol/L）提示病情很）提示病情很不稳定，可以在没有其他预兆时突然转变为狼疮不稳定，可以在没有其他预兆时突然转变为狼疮危象，临床需要警觉。危象，临床需要警觉。以循证医学为基础确定和调整治疗方案以循证医学为基础确定和调整治疗方案 SLE的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分 只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效 LN-IV型：型：即使只用激素不用免疫抑制剂即使只用激素不用免疫抑制剂 也多数会获得“有效”的结果也多数会获得“有效”的结果 也有部分可以达到完全缓解的境地也
12、有部分可以达到完全缓解的境地 但如果加用免疫抑制剂但如果加用免疫抑制剂 完全缓解的概率更高，病情更稳定完全缓解的概率更高，病情更稳定 可见，治疗可见，治疗SLE不能只满足于“有效”，而应该在用药不能只满足于“有效”，而应该在用药安全的前提下，追求“更佳”的疗效安全的前提下，追求“更佳”的疗效 不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。激素：基础用药，主要是抗炎作用，缓解疾病靠缓解病情药物激素：基础用药，主要是抗炎作用，缓解疾病靠缓解病情药物 CTX：用于重症：用于重症SLE诱导治疗，病情好转后改用诱导治疗，病情好转后改用MTX接力接力
13、MMF：替代：替代CTX用于担心性腺损害的患者用于担心性腺损害的患者 MTX：用于轻中度：用于轻中度SLE、CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂诱导治疗后续的免疫抑制剂 来氟米特：也可用于轻中度来氟米特：也可用于轻中度SLE、CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂诱导治疗后续的免疫抑制剂 羟氯喹：羟氯喹：SLE的全程用药，只要没有出现副作用的全程用药，只要没有出现副作用 沙利度胺：对风湿免疫科疾病的黏膜病变有特效，皮肤有效沙利度胺：对风湿免疫科疾病的黏膜病变有特效，皮肤有效 CsA与与FK506：加强：加强MTX、MMF或或CTX疗效，对顽固性蛋白尿有效疗效，对顽固性蛋白尿有效 治疗治疗SLE的常用药物：的
14、常用药物：激素是治疗激素是治疗SLE的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症缓解急性期的炎症 因此因此，激素的激素的剂量要根据炎症反应的激烈程度而定剂量要根据炎症反应的激烈程度而定 炎症反应激烈者，立足于激素为主炎症反应激烈者，立足于激素为主 增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂 根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂量根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂量 激素激素的的个体化个体化用药用药 SLE合并出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶血性合并出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶
15、血性贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激素冲击疗法素冲击疗法：静脉滴注甲泼尼龙静脉滴注甲泼尼龙500mg1000mg/d，每个疗程，每个疗程3日日 病情需要时，可以多个疗程病情需要时，可以多个疗程 疗程间隔期用：疗程间隔期用：甲泼尼龙甲泼尼龙40mg80mg/d。激素激素的的个体化个体化用药（冲击治疗）用药（冲击治疗）急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎导致的急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎导致的急腹症等等，通常需要较大剂量激素急腹症等等，通常需要较大剂量激素：静脉滴注甲泼尼龙静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，每，每57日减少“一个
16、刻日减少“一个刻度”的剂量，度”的剂量，例例如如：从静脉滴注甲泼尼龙从静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，逐渐递减为，逐渐递减为80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服，到口服激素。激素。激素激素的的个体化个体化用药（超大剂量）用药（超大剂量）狼疮肾炎狼疮肾炎WHO-III型、型、IV型和型和V型者多需要口服大剂量激型者多需要口服大剂量激素，每日泼尼松素，每日泼尼松1mg/kg 狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性+），或以皮疹、浆膜炎），或以皮疹、浆膜炎为主者，通常只需要中等剂量激素，每日泼尼松为主者，通常只需要中等剂量激素，每日泼尼松0.5mg/kg，但如果补体非常低（如但如果补体非常低（如C30.3umol/L），也建议大剂量），也建议大剂量激素激素 激素激素的的个体化个体化用药（常规剂量）用药（常规剂量）只有轻度皮疹或关节炎，则只要小剂量激素，泼只有轻度皮疹或关节炎，则只要小剂量激素，泼尼松尼松10mg/d 这些只是举例参考，具体的激素用法需要根据病这些只是举例参考，具体的激素用法需要根据病人的当时状况和医生的经验决定人的当时状况和医生的经验决定 激素激素的的个
