1、DH 2010-08-05 WX 设备的清洁验证设备的清洁验证 药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考 药品注册批准前检查药品注册批准前检查 解读成功注册的法规文件解读成功注册的法规文件 剖析注册批准的成功之道剖析注册批准的成功之道 概述药品监管法规的核心概述药品监管法规的核心理念理念 研发研发-注册注册-监管一体化监管一体化 以工艺为先导以工艺为先导 美国科学监管的理念很美国科学监管的理念很值得我们借鉴值得我们借鉴 FDA观察到清洁验证的缺陷观察到清洁验证的缺陷 04812162002 2003 2004 2005 2006警告信警告信清洁不完善清洁不完善未经验证未经验证无书面无书面S
2、OPs无记录无记录没设定检测限没设定检测限CIP（Clean In Place）在线清洁）在线清洁 COP（Clean Out of Place）离线清洁）离线清洁 Manual 手工清洁手工清洁 目前的清洁方法？目前的清洁方法？清洁验证内容清洁验证内容 引言、背景引言、背景 清洁策略：清洁确认与清洁策略：清洁确认与清洁验证清洁验证 详细的清洁步骤详细的清洁步骤 批准的清洁剂批准的清洁剂 设备清洁的可接受范围设备清洁的可接受范围 目检目检 直接表面取样直接表面取样 设备清洁相关的分析策设备清洁相关的分析策略略/分析方法学分析方法学 设备储存区域设备储存区域 人员培训人员培训 早期处方研究中的设
3、备早期处方研究中的设备清洁策略清洁策略 临床试验后期研究中的临床试验后期研究中的设备清洁策略设备清洁策略 商业化生产的设备清洁商业化生产的设备清洁策略策略 结论结论 由由 来来 1988年有一个制剂年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药
4、发往另一个制剂生产厂，结果受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染 参考材料参考材料 重重 点点 从历史上看，从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不
5、一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至至 10%。由。由IgE（亲细胞免疫球蛋白（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25）范范 围围 Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated.
6、Consideration should be given to non-contact parts.The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated.Cleaning intervals and methods should be determined.欧盟欧盟GMP附录附录-15 通常只有接触产品设备表面通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑触产品部分也应考虑（注）（注）。应验证。应验证 设备使用至清洁的时间，设
7、备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。和清洁方法。注：注：如多粉尘埃操作如多粉尘埃操作 清洁验证目的清洁验证目的 为什么要进行清洁验证？为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性清洁验证的必要性 符合符合GMP要求要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济
8、效益提高企业经济效益 清洁的含义清洁的含义 定义定义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程：从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物活性成分及其降解产物 辅料辅料 清洁剂清洁剂 微生物微生物 润滑剂润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等设备运行过程中产生的微粒等 目目 检检 目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。记录。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，
9、取样目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。检的小型设备清洁确认的可接受标准。企业的规程企业的规程中，应有详细的目检要求中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。直接表面取样直接表面取样 对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适对可拆卸的设备而言，直接表面擦
10、拭取样可以是一适当取样方式，当取样方式，。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。中应是可溶的。就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不
11、锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。直接表面取样直接表面取样-续续 擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。无反应活性）。一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。在选定的擦拭位置取表面样。一般的擦拭操作：一般的擦拭操作：20次横向擦
12、拭，然后翻转一下，再次横向擦拭，然后翻转一下，再作作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。，以便测试。主题内容主题内容 由来、重点、范围由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段 开发开发 方案准备方案准备 方案实施方案实施 监控及再验证阶段监控及再验证阶段 清洁合格标准清洁合格标准 清洁验证方案应有的内容清洁验证方案应有的内容 清洁验证方案的制订和实施清洁验证方案的制订和实施 监控和再验证监控和再验证 清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段 1.选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）
13、2.制定验证方案（参照物、取样点、验证合格制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）标准、取样方法和检验方法）3.实施验证，获取数据，评价并得出结论实施验证，获取数据，评价并得出结论 4.监控及再验证监控及再验证 开发阶段开发阶段 方案准备阶段方案准备阶段 方案实施阶段方案实施阶段 监控及再验证阶段监控及再验证阶段 清洁清洁 SOP 制订制订 培训培训 设备设备 取样点选择取样点选择 表面积计算表面积计算 确定待检测物确定待检测物 与合格标准与合格标准 选定参照物选定参照物 清洁剂的残留清洁剂的残留 验证方案验证方案 制订制订 培训培训 化验方法化验方法 方法开发方法开发
14、 验证验证 方案执行方案执行 清洁清洁 取样取样 化验化验 合格合格？验证报告验证报告 原因分析原因分析 日常监控日常监控 再验证再验证 变更管理变更管理 否否 是是 否否 是是 是是 选定清洁方法选定清洁方法 手工清洗手工清洗 由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 自动清洗自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能能 半自动清洗半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程以上两种方式相结合的清洗过程 制定制定SOP-验证的先决条件验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定参照设备说明书制定详细的规程，规定每
15、一台设备的清洁程序，以期每个操作每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。获得相同的清洁效果。制定清洁规程制定清洁规程-1 制定清洁规程制定清洁规程-2 清洁规程的要点清洁规程的要点 1、拆卸方法、拆卸方法 2、预洗、预洗/检查要求检查要求 3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）和固定的时间）制定清洁规程制定清洁规程-3 清洁规程的要点清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配、
16、装配：按说明书、示意图要求装配 6、干燥：明确方式和参数、干燥：明确方式和参数 7、检查：符合设定标准，包括目检、检查：符合设定标准，包括目检 8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。规定存放时间。取样方法验证取样方法验证 检验方法验证检验方法验证 清洁验证分析方法验证清洁验证分析方法验证 -1 棉签取样方法的验证-1 取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。棉签取样方法的验证-2：验证方法如下：准备一块与设备表面材质相同的板材，如平 整光洁的316L不锈钢板；在钢板上划出100mm100mm 的区域；将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验 的微量注射器；将其溶液尽量均匀地涂布在100mm
