1、药物化学药物化学 第十章第十章 抗高血压药和利尿药抗高血压药和利尿药 antihypertensive drugs and diuretics 掌握抗高血压药和利尿药的分类、结构类型、作用机制、代谢特点及各类代表药物；盐酸可乐定、卡托普利、马来酸依那普利、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫、呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪的结构、理化性质、代谢和用途；甲基多巴、坎地沙坦酯的结构和用途。熟悉利血平、福辛普利、缬沙坦、厄贝沙坦、乙酰唑胺、氨苯蝶啶和螺内酯的化学结构、理化性质和药理特点。了解莫索尼定、桂利嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、阿米洛利的化学结构及用途。学习目标学习目标 高血压
2、病（高血压病（hypertension distance ）指成人血压调控障碍使机体循环动脉血压持续升高（收缩压140mmHg或舒张压90mmHg）的临床综合征，可简称为高血压（hypertension）这是对人类健康威胁最大的一种最常见慢性疾病之一 系脑卒中、心力衰竭、肾衰竭等的主要危险因素 第一节第一节 抗高血压药抗高血压药 知识链接知识链接血压的影响血压的影响 人体的血压生理调节极为复杂人体的血压生理调节极为复杂 血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率）、循环血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率）、循环血量和外周血管阻力血量和外周血管阻力 主要通过交感神经系统和肾素主要通过
3、交感神经系统和肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统调节醛固酮系统调节 高血压的危险因素有三：高血压的危险因素有三：一是遗传因素；一是遗传因素；二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。合理应用抗高血压药物的作用有四：合理应用抗高血压药物的作用有四：一是控制血压；一是控制血压；二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；三是减少脑、心、肾等并发症；三是减少脑、心、肾等并发症；四是降低死亡率、延长寿命。四是降低死亡率、延长寿命。根据血压，高血压的分类根据血压，高血压的分类
4、 高血压的标准高血压的标准141141159/91159/9194mmHg94mmHg 临界高血压的高限值临界高血压的高限值130130139/85139/8589mmHg89mmHg 轻度高血压（血压为轻度高血压（血压为140140159/9059/9099mmHg99mmHg，为，为期高血压，此期机体期高血压，此期机体无任何器质性病变，只是单纯高血压）无任何器质性病变，只是单纯高血压）中度高血压（血压为中度高血压（血压为160160179/100179/100109mmHg109mmHg，为，为期高血压，此期有期高血压，此期有左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）左心室肥
5、厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）重度高血压（重度高血压（180/110mmHg180/110mmHg以上，为以上，为期高血压，此期有脑出血、心期高血压，此期有脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的危险）的危险）一是原发性高血压（essential hypertension），占95%以上，基本上病因不明，但可以通过合理使用抗高血压药物控制血压，减小脑卒中的危险性和高血压引起心力衰竭、肾衰竭等并发症的发生率。二是继发性高血压（secondary hypertension），一般系肾脏或内分泌
6、疾病的症状之一，或因药物所致，也可称为症状性高血压。根据病因，高血压的分类根据病因，高血压的分类 一、交感神经药物 二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素II受体拮抗剂 四、钙通道阻滞剂 五、血管扩张药物 六、利尿药物（第二节中讨论）抗高血压药物分类（抗高血压药物分类（六类）高血压发病机制与常见抗高血压药物的作用部位 知识链接知识链接高血压的治疗方式与原则高血压的治疗方式与原则 高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟（这是预防心血
7、管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制（这是预防心血管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制钠盐（饮食中钠盐总量应低于钠盐（饮食中钠盐总量应低于6g/d）、增加体力活动、避免心理因素）、增加体力活动、避免心理因素和环境压力；和环境压力；二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物为主，这需要终身服药治疗为主，这需要终身服药治疗 选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以
8、有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，并注意抗高血压药物的相关副作用并注意抗高血压药物的相关副作用 一、交感神经类药物一、交感神经类药物（一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物 （二）神经节阻断类药物（二）神经节阻断类药物 （三）交感神经末梢阻断类药物（三）交感神经末梢阻断类药物 （一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物
9、 类型类型 药物名称药物名称 药物结构药物结构 吸收吸收/半衰期半衰期/蛋白结合率蛋白结合率/代谢代谢/排泄排泄 受体及作用受体及作用 选择选择性性1受体受体 哌唑嗪哌唑嗪 prazosin 约约100%，23小时，小时，97%，肝脏，肝脏/粪便粪便 1（拮抗）（拮抗）本品用于轻、中度高血压，及心功本品用于轻、中度高血压，及心功能不全能不全 特拉唑嗪特拉唑嗪 terazosin 约约100%，12小时，小时，90%94%，40%经尿经尿/60%经粪便经粪便 1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压及良性前列腺本品用于治疗高血压及良性前列腺增生症增生症 多沙唑嗪多沙唑嗪 doxazosin 95，1
10、922小时，小时，98%99%，肝脏，肝脏/粪便粪便 1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压。本品用于治疗高血压。选择选择性性2受体受体 可乐定可乐定 clonidine 70%/80%，12.7 （6 23）小时，）小时，20%40%，肝脏肝脏/肾肾/肝肠循环肝肠循环 2（激动）（激动）本品主要用于治疗中、重度高血本品主要用于治疗中、重度高血 压，伴有青光眼的高血压压，伴有青光眼的高血压 甲基多巴甲基多巴 methyldopa 50%，1.7小时，小时，3.6小时小时(无尿无尿)，20%，70%原形原形从尿排出从尿排出 2（激动）（激动）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压 莫索尼定莫索尼定
11、moxonidine 90%，2小时，小时，7.9%，大部分尿原形大部分尿原形 2（激动）（激动）本品用于轻、中度原发性高血压本品用于轻、中度原发性高血压 利美尼定利美尼定rilmenidine 吸收完全，吸收完全，8小时小时,（无），以原形由肾排（无），以原形由肾排泄泄 2（激动）（激动）本品作用类似可乐定，但不良反应本品作用类似可乐定，但不良反应较少较少（一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物 类型类型 药物名称药物名称 药物结构药物结构 吸收吸收/半衰期半衰期/蛋白结合率蛋白结合率/代谢代谢/排泄排泄 受体及作用受体及作用 非选非选择性择性受体受体 普萘洛尔普萘洛尔 propra
12、nolol 90%，35小时，小时，90%，肝脏，肝脏/1%尿原形尿原形 12（拮抗）（拮抗）本品用于高血压一线用药，单独或本品用于高血压一线用药，单独或与其他药物合用与其他药物合用 选择选择性性1受体受体 美托洛尔美托洛尔 metoprolol 95%，37小时，小时，12%，肝，肝 脏，脏，5%尿原形尿原形 1（拮抗）（拮抗）本品用于高血压（对伴有哮喘发作本品用于高血压（对伴有哮喘发作患者疗效更好）患者疗效更好）比索洛尔比索洛尔 bisoprolol 0，912小时，小时，30%，50%尿原形尿原形 1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压 阿替洛尔阿替洛尔 atenolol
13、 50%，69小时，小时，5%16%，原形尿粪排出原形尿粪排出 1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压 非典非典型型受受体体 拉贝洛尔拉贝洛尔 normodyne 约约100%，58小时，小时，50%，50%60%结合结合/尿原形尿原形 1（拮抗）（拮抗）本品适用于治疗轻度至重度高血压本品适用于治疗轻度至重度高血压和心绞痛；静注能治疗高血压危象和心绞痛；静注能治疗高血压危象 卡维地洛卡维地洛 carvedilol 90%，710小时，小时，98%，肝脏肝脏/肾脏肾脏 1（拮抗）（拮抗）本品用于轻度及中度高血压或伴有本品用于轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者肾功
14、能不全、糖尿病的高血压患者 盐酸可乐定（盐酸可乐定（clonidine hydrochloride）化学名为化学名为2,6-二氯二氯-N-(2-咪唑咪唑-2-基基)苯胺盐酸盐苯胺盐酸盐 2,6-dichloro-N-(2-imidazolin-2-yl)aniline hydrochloride 其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降 本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚解于氯仿，几乎不溶于乙醚 本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜2受体
15、和延受体和延髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体I1亚型亚型 减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降低血压低血压 由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位性低血压性低血压 本品还通过激动外周交感神经突触前膜本品还通过激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压 盐酸可乐定盐酸可乐定药理作
16、用药理作用 本品口服吸收本品口服吸收70%80%能快速分布于各器官能快速分布于各器官 能通过血脑屏障蓄积于脑组织能通过血脑屏障蓄积于脑组织 组织内药物浓度比血浆中高组织内药物浓度比血浆中高 与蛋白结合率与蛋白结合率20%40%0.51小时发挥降压作用小时发挥降压作用 35小时达峰值小时达峰值 持续时间持续时间68小时小时 半衰期为半衰期为12.7（623）小时）小时 肾功能不全时延长肾功能不全时延长 肝脏代谢吸收量的肝脏代谢吸收量的50%肾肾24小时内排泄小时内排泄40%60%的原药的原药 约约20%经肠肝循环由胆汁排出经肠肝循环由胆汁排出 盐酸可乐定盐酸可乐定体内代谢体内代谢 本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦可用于高血压急症可用于高血压急症 本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不
