1、糖尿病的研究新进展 河南省人民医院内分泌科 李全忠 内容 糖尿病的流行病学 糖尿病的病因及发病机理 糖尿病的预防 糖尿病的治疗 糖尿病患者人数最多的国家糖尿病患者人数最多的国家 Source:King H,Rewers M,WHO,Diabetes Care 1993;16:157-177 010203040506019952025IndiaChinaUSD MD M-2 12 1 世 纪 大 流 行世 纪 大 流 行 YR 1994 1995 1996 2000 2010 2025 T1DM 0.12 _ 0.14 0.18 0.24 _ T2DM 0.99 _ 1.18 1.57 2.16
2、 _ 总计总计(亿亿)1.10 1.25 1.32 1.75 2.40 2.99 WHO2001 中国糖尿病流行病学资料 全国糖尿病研究协作组,中华内科杂志,1981;20:678 全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997;36:384#向红丁等,中国糖尿病杂志,1998;6:131 1 2.8 3.2 0 1 2 3 4 1980 1994 1996%#*患患 病病 率率*中国不同地区儿童1型糖尿病发病率情况（WHO diamond Project)地区 调查年份（年）发病年龄（岁）年发病率/10万 高发年龄组（岁）辽宁 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994
3、0-14 0.23 10-14 山东 1989-1993 0-14 0.36 10-14 福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9 天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14 黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14 吉林 1989-1994 0-14 0.56 齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77 上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96 北京市 1988-1994 0-14 0.97 新疆 1989-1993 0-14 0.47(汉族)1.26(维吾尔族),朱禧星主编 1型糖尿病 分类 免疫
4、介导糖尿病免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体 特发性糖尿病特发性糖尿病 呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联*成人隐性自身免疫性糖尿病成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA)(LADA)-起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 -发病时非肥胖 -胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性 -具有1型糖尿病易感基因 免疫介导免疫介导1 1型糖尿病型糖尿病 指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病 1、HLA基因-
5、DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型 2、体液中存在针对胰岛B细胞的单克隆抗体 3、伴随其他自身免疫病，如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰岛B细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA）1 型糖尿病型糖尿病胰岛炎胰岛炎 多次攻击和/或 细胞的再生 诊断 诊断 诊断s 儿童期儿童期 青少年期青少年期 成人成人（LADA）10 20 30 100 1 型糖尿病的自然病程和异质性型糖尿病的自然病程和异质性 速发型 普通型 ICA+/GAD+ICA-/GAD-?细胞体积 1型糖尿病的发病机制 遗
6、传家族性 如前所述，对TPYE1的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比母亲更为显著 对于TYPE1的遗传学研究显示，TYPE1是多基因、多因素的共同结果 迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体上 我们相信，我们有能力去发现那些数量有限的候选基因，以测定特殊的等位基因与疾病易感性的关联 家族遗传的显著性比家族遗传的显著性比2 2型糖尿病弱型糖尿病弱 1型糖尿病的环境因素研究概况型糖尿病的环境因素研究概况 饮食 牛奶牛奶 母乳母乳 VIT D 鱼肝油鱼肝油 硝酸盐硝酸盐/亚硝胺亚硝胺 病毒病毒
7、肠病毒肠病毒 社会交往社会交往 免疫免疫 其他其他 母亲年龄母亲年龄 出生顺序出生顺序 2型糖尿病的病因 遗传因素 肥胖 年龄 生活方式 2 2型糖尿病的遗传成分型糖尿病的遗传成分 家族发病倾向家族发病倾向 在同卵双生的双胞胎中，在同卵双生的双胞胎中，2 2型糖尿病有较高的一同发病性型糖尿病有较高的一同发病性 在年龄大于在年龄大于6060岁的岁的 Caucasians Caucasians 白人人群中，白人人群中，2 2型糖尿病的患病率大型糖尿病的患病率大约为约为10%10%2 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率 在同胞兄弟姐妹中在同胞兄弟姐妹中 38%38
8、%在在2 2型糖尿病患者的子女中型糖尿病患者的子女中 33%33%在年龄大于在年龄大于6060岁的纯种岁的纯种 Nauruans Nauruans 人中，人中，2 2型糖尿病的患病率大约型糖尿病的患病率大约为为 83%83%在混血儿中则大约为在混血儿中则大约为 17%17%糖尿病的基因糖尿病的基因 未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因 (70%)(70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病 基因基因 (15%)(15%)未知的未知的 LADALADA 基因基因 (10%)(10%)MODY(4%)MODY(4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因 (1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%
9、)Wolfram(1%)Wolfram(1%)根据主要的遗传学特征，根据主要的遗传学特征，2 2型糖尿病型糖尿病的分类的分类 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓 2 2型型 糖尿糖尿病病 2 2型糖尿病型糖尿病 的单基因亚组的单基因亚组 2 2型糖尿病型糖尿病 的寡的寡/多基因亚多基因亚组组 发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望 根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影
10、响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性或安全性的的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗基因治疗 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖 胰岛素分泌胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000 Over diabetes 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生糖尿病发生 NGT 0 30 45 60 以下情况的基因易感性以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素
11、缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓 正常葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量 葡萄糖耐量葡萄糖耐量 低减低减 未诊断的未诊断的 2 2型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病 3030-50%50%的患者在的患者在诊断时已发生晚期诊断时已发生晚期糖尿病并发症糖尿病并发症 环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素 2 2型糖尿病自然病程的模式图型糖尿病自然病程的模式图 年龄(岁)诊断诊断 2型糖尿病两方面的异常 基因基因 基因基因 2型糖尿病型糖尿病 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 环境因素环境因
12、素 环境因素环境因素 IGT IGT 2 2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 2 2型糖尿病型糖尿病 胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷 遗传遗传 影响影响-细胞数量、发生细胞数量、发生 功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因 遗传遗传 肥胖基因肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因胰岛素作用的基因及其它基因 环境环境 母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素,胰腺炎胰腺炎,“毒素毒素”及其它及其它 环境环境 食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠 母亲及胎儿的因素及其它母亲及胎儿的因
13、素及其它 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌 大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分对血糖变化不能作出灵敏分泌反应泌反应 第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失 第
14、二时相分泌延缓第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于分泌量可为正常或高于正常正常，但对高血糖而言但对高血糖而言仍为不足仍为不足 第二阶段：绝对不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿由部分代偿转为失代偿状态状态 F02-17 胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 05 分钟 时间 胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标）第1相 基值 第2相 05分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间胰岛素分泌缺陷的原因 高血糖毒性 高脂毒性 年龄 胰岛素抵抗 遗传因素 胰岛淀粉样多肽沉积
15、磺脲类降糖药？2型糖尿病:葡萄糖毒性在发病机制中葡萄糖毒性在发病机制中的角色的角色 胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 葡萄糖葡萄糖 毒性毒性 葡萄糖葡萄糖 毒性毒性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 IGT IGT 2型糖尿病血糖的升高型糖尿病血糖的升高 游离脂肪酸 在型糖尿病发病机理方面所起的作用 胰岛素分泌受损 游离脂肪酸=高血糖 被FFA恶化 被FFA恶化 被FFA恶化 葡萄糖摄取减少 肝脏产生 葡萄糖增多 -细胞功能细胞功能与胰岛素敏感性之间的关系与胰岛素敏感性之间的关系 DI（Disposition Index)=Si x AIRG Percentile lines for the relation
16、ship between insulin sensitivity(SI)and the first-phase insulin response(AIR glucose)based on data from 93 normal subjects Steven E.Kahn Journal of Nutrition.2001;131:354S-360S.)-细胞功能和胰岛素敏感性随年龄减退细胞功能和胰岛素敏感性随年龄减退 Stephen ORahilly,BMJ 1997;314:955(29 March)Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type 2 diabetes-The talk between declining -cell function and increasing insulin resistance 0 25 50 75 100 Insulin resistance 肥胖肥胖 /胰岛胰岛素抵抗素抵抗 非肥胖非肥胖/胰岛胰岛素素敏感 MODY Age 早发糖尿病早发糖尿病 衰老 胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响 遗传性遗传性
