1、个体化给药方案设计个体化给药方案设计 Design of individualized drug dosage regimes 概述 稳态一点法设计给药方案 生物半衰期与给药方案设计 平均稳态血药浓度与给药方案设计 稳态血药浓度与给药方案设计 非线性药物动力学给药方案设计 肾功能减退患者给药方案设计 药物基因组学 特殊人群 1.什么是个体化给药方案 给药方案个体化犹如“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方法，结合临床实践，制定个体患者的最适给药途径、最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效，减少或避免不良反
2、应的产生，提高临床药物使用的安全性和有效性。一 概述 目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病。2.实现个体化给药的必要性 药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药，能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因剂量不足疗效不佳，或因药量过大而
3、出现不良反应，甚至引起中毒。造成上述现象的原因有患者自身和药物两个方面。药效和药代 个体差异 种族差异 生理因素(年龄、性别、妊娠、哺乳等)遗传因素(基因变异导致药 动学和药效学遗传多态性)病理因素(各种疾病)环境因素(药物、外源性物质、吸烟、营养、乙醇和气候等)明确诊断 选择药物与给药途径 确定给药方案包括剂型、剂量、给药间隔和疗程 实施给药方案 观察临床效果 血药浓度监测（TDM)处理数据、求出动力学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案 3.个体化给药方案制定步骤 4.实现个体化给药的方法 血药浓度监测（Therapeatic drug monitoring,TDM)适用于血药浓度与
4、药效相关的药物 治疗药物监测的指征 在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。下列情况可进行治疗药物监测 治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征的药物 治疗作用与毒性反应难以区分 肝肾心功能不全 合并用药 应用药物动力学设计给药方案必
5、须与临床效果评价相结合。药物基因组学(Pharmacogenomics)二 稳态一点法设计给药方案 C D=D C 式中D表示原来剂量，D表示调整后剂量，C表示测得的血药浓度，C表示目标浓度。例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：8 D=1003 =600 mg 4.0 若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg
6、，调整为每次剂量200mg。这种方法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。但使用上式有一定限定条件，如血药浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人的血药浓度随时间而改变的量变规律，因此比较粗糙。常用药物按t1/2的长短可分为四大类 超速处置类药物，该类药物的t1/2lh，如青霉素G，阿莫西林，胰岛素等。快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡那霉素，庆大霉素，链霉素等。中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。慢或极慢处置类药物，该类药物 t1/28h，如地高辛，洋地黄毒甙等。
7、三 生物半衰期与给药方案设计 影响生物半衰期的因素（l）剂量效应（2）尿液pH的影响（3）个体差异（4）年龄的影响（5）药物相互作用的影响（6）生理及疾病因素的影响 1对于中速处置类药物(t1/2=4-8h)为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2 给药(=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案(如某些抗生素及磺胺类药物)。X0*=2X0 单室模型特征药物负荷剂量求算 2t1/2很短的药物 对于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择。若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给药方案，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G钠临床
8、给药方案；若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，k0=CsskV。3t1/2较长的药物 对于t1/2较长的药物，若按t1/2 给药则可能引起血药浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。根据药物的t1/2设计给药方案比较简单、方便，但必须根据药物的t1/2长短、t1/2 的变动来调整临床给药方案。对于非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用药的安全性和有效性，必须进行药物监测。四 平均稳态血药浓度与给药方案设计 单室模型药物 双室模型药物 根据平均稳态血药浓度设计
9、临床给药方案，主要是指调整给药剂量或给药周期。单室模型药物 双室模型药物 五 稳态血药浓度与给药方案设计 1.药物治疗指数 对临床实用药物来说，药物治疗指数是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多次给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值小于治疗指数，确保临床用药的安全性与有效性。单室模型多次静脉给药单室模型多次静脉给药 如果药物治疗指数为2，则其给药周期，不能大于一个t1/2，否则安全性差。2.多次静脉注射给药方案设计 t=0 t=Cssmax=14.99(g/ml)2静脉滴注与静脉注射同时给药方案 t1/2为1.9h的药物，静脉滴注给
10、药要达到稳态血药浓度的95，需长达8h；为克服这一缺点，尽快达到有效治疗目的，临床给药方案设计时，采用静脉注射一定底药量，使其立即达到有效治疗血药浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。例3 已知某药物t1/2为50h，V为60L，治疗所需血药浓度为0.9-2.8g/ml，临床用药时，给患者静脉注射20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，试问滴注后4小时能否达到治疗所需浓度？3.先静脉注射后静脉滴注给药方案 如果药物t1/2较长，按t1/2给药，则血药浓度波动性较大；临床用药时，可先静脉注射一定底药量，使之立即产生治疗作用，等一段时间后，再静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。例4
11、已知某药物t1/2为55h，V为60L，有效治疗血药浓度为0.5mg/L-2.5mg/L，住院病人治疗时，首先静脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速度静脉滴注给药，试计算静脉滴注3h，血药浓度是否在治疗所需范围之内？4.间歇静脉滴注给药方案 在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床治疗需要确定给药间歇和滴注速度。例5 已知某药物 t1/2为2.15 h，V为17.6 L，临床治疗时给患者在0.5h内快速滴注80mg药物，欲维持有效治疗浓度在 1.4 g/ml-8.0 g/ml范围内，试求最佳给药间隔与静脉滴注速度k0
12、。六 非线性药物动力学给药方案设计 1.线性药物动力学的基本特征 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比 AUC=0 Cdt=X0/(kV)血药浓度与剂量成正比 C=(X0/V)e-kt 药物的半衰期与剂量无关 t1/2=0.693/k 2.常见的具有非线性动力学特征的药物 具有非线性药物动力学特征的药物，当静脉滴注给药或多次静脉注射给药、血管外给药达稳态时，给药速率（R）等于米氏消除速率。3.多次静脉注射给药 4.多次血管外给药 非线性动力学药物，其动力学参数Km和Vm存在较大个体差异。在实际工作中，为保证临床用药的安全性和有效性，给药方案设计关键在于确定每个患者的Km和Vm。5.K
13、m和Vm的直接求算法 例6 一位体重80kg的男性癫痫患者，每日给予300mg治疗，稳态血药浓度8.0mg/L，癫痫症状不能控制，当剂量增大至每日350mg，稳态血药浓度20mg/L，此时出现中枢神经系统副作用。欲达到稳态血药浓度15mg/L，应如何调整剂量？Km=2.5 mg/L Vm=394 mg/d R=337.5 mg/d 七 肾功能减退患者给药方案设计 1.根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案 总清除率总清除率 非肾清除率非肾清除率 肾清除率肾清除率 肌酐清除率肌酐清除率 肾功能减肾功能减退患者退患者 给药周期不变给药周期不变 给药剂量不变给药剂量不变 2.Wagner法 1
14、975年Wagner通过大量统计学研究，建立了肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间的线性关系。该方法的优点是能够从患者的肌酐清除率直接计算药物消除速度常数，使用方便，准确。k(r)=a+bClr 式中k(r)为患者的药物消除速度常数，a为该药物非肾消除速度常数，b为比例常数，Clr为患者的肌酐清除率。肌酐清除率（Clcr）反映肾功能 成年男性Clcr 肾功能正常 100120ml/min 肾功能轻度减退 5080 ml/min 肾功能中度减退 1050 ml/min 严重减退 10 ml/min 例7 庆大霉素常用剂量为80mg，给药间隔为8 h，若测得患者Clr为40ml/min时
15、，如何调整该患者的给药剂量？X0(r)=8013.2/30=35.2(mg)k k(r)=a+bClr=a+bClr 查表得庆大霉素 a=2，b=0.28，k=30h-1 k病=2+0.2840=13.2h-1 药物基因组学(Pharmacogenomics)是研究遗传因素(基因型)与药物效应相互关系的一门科学。药物基因组学不是以发现人体基因组基因为主要目的。药物基因组学的主要目的是相对简单地利用基因学理论研究各种基因变异与药效及安全性的关系。八 药物基因组学 药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟
16、了一个新的途径。应用药物基因组学原理为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减少了毒副反应和成本，真正达到了“价廉物美”的要求。可以设想，再过一、二十年，每个人都将拥有一张“基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。老年人用药 老年人的生理、生化特点 老年人的药动学特点 老年人的药效学特点 老年人的用药原则 一 为何要重视老年人用药 1 社会人口老年化加剧 2 老年人用药机会多 上海市药品不良反应监测中心正在进行的一项“上海市中老年人群药物流行病学研究”显示，上海市54的中老年人（50岁以上）患有各种慢性疾病，每个月有58的中老年人会看病，每年有91的中老年人会服用药物，每个月会有78的中老年人会服用药物。3 药物不良反应随年龄而增加 另据报道，在住院患者中，年龄高于80岁的老年人不良反应发生率为
