1、 化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析 CTD资料中的模块3 3.2.P.5.1质量标准 3.2.P.5.2分析方法 3.2.P.5.3分析方法的验证 3.2.P.5.4批检验报告 3.2.P.5.5杂质分析 3.2.P.5.6质量标准制定依据 3.2.P.6对照品 3.2.P.7稳定性研究 常用剂型质量控制关键点、常见问题及案例分析 主要内容 一、质量标准及制定依据常见问题及案例分析 二、分析方法常见问题及案例分析 三、分析方法的建立和验证常见问题及案例分析 四、溶出度与溶出曲线测定常见问题及案例分析 五、杂质分析常见问题及案例分析 六、对照品常见问题及案例分析 七、稳定
2、性研究常见问题及案例分析 前言 “仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。定义的调整、按照新注册分类申报、中国成为ICH成员国、近期频出的政策、以药学达到“质量一致性”的原新药研发模式，转变为以“临床效果一致”的模式，等等，这对药品研发、注册工作提出了更多的挑战、更高的要求。将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变 前言 现状：部分研发人员对一些研发过程中的一些细节问题把握程度不够，不知道审评时的技术要求 疑问：CDE对质量标准要求到什么程度；不同来源的对照品提供哪些资料，含量建立、分析方法，方法学验证标定是否符合要求；稳定性考察审评时关注什么，有
3、哪些实例?分享：大家关心的问题，反思一下自己提供的资料料存不存在这些问题，等等 处方前工作 处方工艺 制剂基本特性 溶出度/释放度 初步稳定性 BE研究 确定处方工艺，建立质控体系，获得进一步稳定性数据 注册上市 处方前研究(在已完成全面的文献调研，在项目研究计划的础上进行的试验研究，建立初步的方法)根据品种特点、剂型特点确定质量研究项目 质量研究/质量对比研究 建立分析方法 稳定性考察 处方工艺研究 制定质量标准 前言 ICH网址：http:/ww.ich.org https:/www.fda.gov/Regulatoryinformation/default.Htm 共38种 0101片剂
4、 0115散剂 0128冲洗剂 0102注射剂 0116糖剂 0129灌肠剂 0103胶囊剂 0117搽 0181合剂 0104颗粒剂 0118涂剂 0182锭剂 0105眼用制剂 0119涂膜剂 0183煎膏剂 0106鼻用制剂 0120酊剂 0184胶剂 0107栓剂 0121贴剂 0185酒剂 0108丸剂 0122贴膏剂 0186膏剂 0109剂乳膏剂期 0123口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂 0187露剂 0110糊剂 0124植入剂 0188茶剂 0111吸入制剂 0125膜剂 0189流浸膏剂与浸膏剂 0112喷雾剂 0126耳用制剂 0113气雾剂 0127洗剂 0114凝胶剂
5、一、质量标准及制定依据 根据制剂的特性设定研究项目 口服制剂：性状、鉴别、检查(溶出度/释放度、有关物质、微生物限度)、含量测定等 小规格制剂研究和控制含量均匀度，非包衣片测脆碎度等；含手性中心关注异构体的研究和控制；口服混悬剂应进行沉降体积比；分散片检查分散均匀性；软膏剂检查粘度和稠度/锥入度等。一、质量标准及制定依据 根据制剂的特性设定研究项目 注射剂：性状鉴别、检查(溶液的澄清度与颜色、pH值、有关物质、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素)、含量测定等。注射用无菌粉末需检查装量差异、干燥失重或水分；静脉输液及锥管用注射液检查渗透压摩尔浓度；注射液及注射用浓溶液检查装量；如根据需要加入
6、功能性辅料需要研究和控制，如抗氧剂、抑菌剂等；粉针剂中加无水碳酸钠需研究和控制；含手性中心关注异构体的研究和控制 质量标准(表格形式)常见问题：1、质量研究项目不全面；如非包衣片未研究脆碎度；刻痕片做溶出曲线对比研究时未考虑整片和半片的对比情况。2、制剂通用检测项目未单独列出，仅写符合制剂通则项下要求，如要求检测含量均匀度检查项的未单独列出。3、研究未订入标准中的检测项目以及稳定性考察的“标准中未规定的项目”未在质量标准中列出。4、未简要说明放行标准与货架期标准限度相同/不同依据。一、质量标准及制定依据 常见问题 5、限度过宽；如未知单杂大于1.0%；含量限度宽于已有标准等。6、与质量标准制定
7、依据中描述及限度等不一致。7、提供三批本品与多批已上市制剂的质量对比资料。8、已研究但未订入标准中的检测项目未提供充分的依据，应结合文献资料及稳定性研究结果综合评价，不能仅根据3批测定结果就说明不定入标准。质量标准及制定依据 常见问题 9、质量标准制定的依据仅根据3批测定结果简单说明限度制定依据，未充分评价与原研产品的全面质量对比研究数据能否证明自制品的质量与已上市原研产品的质量一致。应参考国内外已有标准、与原研产品对比研究情况，结合自身研发产品的特点对比研究结果，从项目的设置、分析方法的建立和限度制定3个方面综合评价质量标准是否能够有效控制药品质量。质量标准及制定依据 存在问题 10、特殊制
8、备方法及特殊要求未在质量标准中明确，如质量研究时体现样品前处理时不能超声，但在质量标准中未规定PH或色谱柱等对有关物质测定结果影响较大，在标准中未明确；供试品或杂质对照品溶液不稳定，未在标准中规定。11、药典格式的质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称(或化学名称)、化学结构式等相关信息。质量标准及制定依据 强调 与原研多批次样品全面质量对比研究：固体制剂特别关注对溶出度、杂质谱对比等，溶出度注意方法的区分能力、原料药的BCS分类、多种溶出介质等。注射剂对比特别关注原研处方、工艺、PH值、杂质谱、是否含有功能性辅料等。参比制剂选择：参考120号文、80号文、公布的参比制剂目
9、录(截止10月13日已公布了10批目录)等 二、分析方法 1、性状：制剂的外形和颜色。2、鉴别 方法：化学鉴别法、光谱法、色谱法 二、分析方法 鉴别方法：可与原料药相同，可用辅料做对照试验，避免溶剂、辅料等干扰；尽量少用有机溶剂，避免用有毒溶剂如含特殊辅料，应关注对辅料的鉴别，如无菌粉末中含无水碳酸钠的情况。TLC法，应进行系统适用性试验，包括检测灵敏度、比移值与分离效能等指标。UV法，可选择除末端吸收以外的最大吸收或最小吸收波长或肩峰、不同波长处的吸光度比值作鉴别。如果制剂含量测定采用HPLC/GC法，可用其tR做鉴别。二、分析方法 IR，用于制剂鉴别时，必须规定供试品的预处理方法以避免或减
10、少辅料的千扰。如不能完全消除辅料的干扰，可在指纹区适当选择待测成份的3-5个不受辅料干扰的特征谱带，规定其波数作为鉴别的依据。通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又易发生离子交换现象，可采用氯化钾压片法。如(研磨和压片)时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他适宣制样法。磷酸盐类阴离子具有强吸收，可采用游离碱作为IR鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。二、分析方法 化学鉴别法，如阿司匹林片显三氯化铁反应（水解成水杨酸含酚羟基，形成紫堇色）以及水解反应(在碳酸钠作用下水解成醋酸钠和水杨酸钠，醋酸钠加硫酸产生臭气)二、分析方法 如，盐酸普鲁卡因注射液显芳香第一胺反应和氯化物鉴别反应 二
11、、分析方法 鉴别项存在的主要问题：鉴别项目设置不全，仅设置1个鉴别项，不能有效鉴别药物。未考虑对酸根、碱基(如乳酸盐、盐酸盐、铵盐)等鉴别；未参考原料药、制剂本身的性质以及国内、外药典设置合理的鉴别项目。二、分析方法 3、检查 技术要求：详细列明质量标准中各项目的检查方法，如有关物质、含量测定、异构体、聚合物等，研究但未订入质量标准项目的分析方法也要一一列明。此部分内容应撰写详细、具体，以方便实际操作，也便于评价。包括项目、检查方法、仪器设备及参数设置，试剂试液、具体试验操作、计算公式、拟定限度等。二、分析方法 如HPLC法仪器型号及编号；供试品、对照品流动相、系统适用性溶液等的配制方法；色谱
12、条件色谱柱(型号)、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性进样体积；具体操作，计算公式、拟定限度等。二、分析方法 技术要求：1、是否具有文献依据或试验依据，关注ICH成员国药典同品种或同类品种质量标准收载的方法 2、与国家标准或国内、外药典标准的方法、洗脱方式(等度还是梯度)、定量计算方法是否相同和同类，明确不同之处。进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法 二、分析方法 常见问题 1、部分关键信息缺失，如：含量测定和有关物质检查的仪器型号、柱温、流速等；有关物质检查中已知杂质的定位和定量方法。2、
13、对已研究未订入标准的方法未写在分析方法内容项下，仅在质量标准制定依据项下有简单描述。3、有关物质、含量测定等方法与分析方法验证项下，标准规定的不一致，特别是有关物质计算方法。三、分析方法建立与验证 项目 内容 鉴别 杂质测定 含量测定及溶出度测定 校正因子 准确性-+-+精密度 重复性-+-+中间精密度-+1-+1+专属性2+检测限-3+-定量限-+-+线性-+-+范围-+-+耐用性+1)已有重现性验证，不需验证中间精密度。2)如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。3)视具体情况予以验证。三、分析方法建立与验证 技术要求：1、提供方法选择、优化过程，如无参考标准，完全自拟方法应提供方法
14、筛选优化的整个过程，列出相应数据，必要时提供图谱的截图，以证明自拟方法建立的合理性。如在药典、文献方法上进行优化，应与国、内外药典同品种/同类品种(如伊潘立酮可以参考利培酮标准)分析方法进行专属性、灵敏度等对比，分析对可能含有的杂质是否能有效分离和检出，并说明拟用方法与药典或文献方法对比的优势。如完全采用药典或文献方法，也要充分验证专属性、回收率等。三、分析方法建立与验证 技术要求 2、新药及仿制药对建立的分析方法均应进行验证。仿制药“仿品种不是仿标准”，已有的被仿制药质量标准中分析方法只能作为仿制药研发过程中的参考，在建立仿制药质量标准时仍需重新对建立的质控项目分析方法进行验证 三、分析方法
15、建立与验证 技术要求：3、除药典附录规定的通用检测项目，原则上每个(检测项目所采用的分析方法均需进行方法验证以证明所采用的分析方法科学合理。4、根据检查项目设计相应的验证内容，验证试验设计符合常规要求，验证内容是否规范、全面，测定条件、检测手段等是否符合相关成份或杂质的特点，验证结果是否能够证明方法的可行性。三、分析方法建立与验证 技术要求：5、专属性：制剂有关物质检查方法验证除了应考虑原料药关注的内容还应关注空白辅料及辅料的降解产物对测定的干扰情况，即在进行破坏性试验时，辅料应在相同条件下进行试验，考察辅料的降解。当辅料对试验结果存在干扰时，应尽量完善方法，以消除辅料的干扰。强制降解的程度应
16、适宜(一般不超过30%)；测定时应提供空白辅料及空白溶剂测定图谱。还应特别关注对难分离杂质的分离情况，用难分离已知杂质或降解杂质进一步验证方法对杂质的分离情况。（如含F-药物中脱F-杂质）。三、分析方法建立与验证 技术要求 6、验证用杂质对照品来源、结构是否明确，杂质纯度/含量应符合杂质测定或校正因子测定的要求，校正因子的确定过程是否合理，校正因子测定结果与同条件下国内外药典进行对比，如不一致，应分析原因。三、分析方法建立与验证 存在问题：1、方法学验证内容不全面，如有关物质方法学验证时缺少时已知杂回收率测等的验证；含量测定时未验证回收率用性试验仪专察分闻度末提供验证项目的测定结果，有关物质供试晶溶液稳定性试验仅提供上峰面积变化的数据；未对已知杂质的校正因进行测定；质量标准中规定的已知杂质如杂质A，但缺少该杂质的方法学验证内容，等等。2、试验设计不合理，如杂质的检测限大于限度，线性试验最低浓度低于定量限，某杂质回收率最低点设计大于其限度。三、分析方法建立与验证 存在问题：3、强制降解试验设计不规蔻，未充分考虑固体及溶液状态的降解情况。4、用原料药的强制降解试验结果作为制剂的强制降解试验
