1、疯牛病和CJD 北京友谊医院神经内科 神经病毒室 王得新 内容：疯牛病（牛海绵样脑病）为什么对动物和人类构成威胁？关于朊病毒(Prion)的研究 Creutzfeldt-Jakob病的影像学诊断 可传播性海绵样脑病的药物治疗进展 疯牛病（牛海绵样脑病）为什么对动物和人类构成威胁？Transmissible Spongiform Encephalopathies(TSEs)Animal Human Scrapiesheep/goat Kuru TMEmink CJDsporadic CWDmale deer/elk family iatrogenic variant BSEcattle GSS
2、exotic ungulates FFI FSE 可传播性海绵样脑病的特征 长潜伏期恒定的致死性疾病 病因性病原（朊病毒）不能被现有消毒灭菌手段灭活 血清学试验不能证实这种感染 在潜伏期内感染可以在组织中存在（扁桃腺、脾脏、淋巴组织）英国BSE流行情况 BSE在欧盟国家发生情况 0501001502002503003504004505001987198819891990199119921993199419951996199719981999200020010500010000150002000025000300003500040000countries with cases before 20
3、00Francecountries with first cases in 2000SwitzerlandUKFIRST CASES OF BSE United Kingdom Ireland Switzerland Portugal France Netherlands Belgium Luxembourg Liechtenstein 1986 1990 1994 1998 2000 Italy Czech Rep Greece Slovak Rep Japan Slovenia Austria Finland Denmark Spain Germany NUMBER OF BSE CASE
4、S IN THE WORLD 182048933612 57041316810673593285322211111101001000100001000001000000UKRepublik of IrelandPortugalFranceSwitzerlandGermanySpainBelgiumItalyNetherlandsDenmarkSlowakiaJapanLiechtensteinCzech RepublikSloveniaLuxemburgGreeceAustriaFinlandcountrylog no of casesBSE发病例数 英国：182 779 爱尔兰：1 070
5、法国：707 葡萄牙：688 欧盟仅瑞典未发现BSE 日本：5（根据新闻报道）英国出口牛及牛制品情况 1979-1995 0 0500050001000010000150001500020000200002500025000300003000035000350001979197919801980198119811982198219831983198419841985198519861986198719871988198819891989199019901991199119921992199319931994199419951995EUEUNon-EU countriesNon-EU count
6、ries欧盟对存在BSE国家分类评估 Geographical BSE risk,GBR GBR level Risk I Highly unlikely II Unlikely but not excluded III Likely but not confirmed or confirmed at a lower level IV Confirmed at a higher level Country categories(GBR)GBR levelCountriesIArgentina,Australia,Botswana,Brazil,Chile,Namibia,NewZealand,
7、Nicaragua,Norway,Paraguay,Singapore,Swaziland,Uruguay,El Salvador,Panama,Costa RicaIIColombia,India,Kenya,Mauritius,Nigeria,Pakistan,Sweden,Canada,USAIIIAlbania,Belgium,Denmark,Cyprus,Czech Republic,Estonia,France,Germany,Hungary,Ireland,Italy,Lithuania,Luxembourg,Poland,The Netherlands,Romania,Slov
8、ak Republic,Spain,Switzerland,Austria,Slovenia,Finland,IVUnited Kingdom,Portugal特别指定的危险组织和器官 EUUK and Portugal Switzerlandcattlescull inclusive brain and eyes12 mths6 mths6 mthstonsils12 mths6 mths6 mthsspinal cord12 mths6 mths6 mthsvertebral column(spinal ganglia)12 mths12 mthscowsintestines(ileum)
9、every ageevery age6 mthsspleenno6 mths6 mthsthymusno6 mths6 mthsvisible lymph and nerv.tissuenonoevery ageBSE和vCJD相关的证据 临床表现 流行病学神经病理学 朊蛋白（prion protein）isotyping 实验室传播的特征 疯牛病简介 疯牛病（Mad Cow Disease）是牛海绵样脑病（Bovine Spongiform Encephalitis，BSE）的俗称。1986年首先在英国发现。临床表现：紧张不安，攻击行为，姿势异常，动作不协调，爬起困难。食欲不减但体重减轻，泌
10、乳量减少。潜伏期长达2-8年。病程2周-6个月。病牛不屠杀也终将死亡。目前无法治疗。vCJD的临床特征 精神症状 退缩/抑郁、焦虑、妄想、幻觉（视觉听觉）感觉特征 感觉症状（见于2/3病例）：感觉障碍、感觉异常、肢体疼痛和麻木 感觉障碍特征罕见或短暂（约见于22%病例）其他神经系统症状（平均发病6.5个月后出现）小脑性共济失调（重要体征）锥体束征、原始反射、认知障碍、上视、复视、轻瘫、舞蹈 sCJD和vCJD的比较 sCJD vCJD 平均死亡年龄 66岁 29岁 平均病程 4个月 13个月 MRI T系列高信号 尾状核/壳核 丘脑枕核 （60%）（90%）EEG “典型”者70%“典型”者0
11、%神经病理学 斑，10%花瓣样斑，100%BSE和vCJD相关的证据 临床表现 流行病学：英国是BSE的发生地，vCJD最多 神经病理学 朊蛋白（prion protein）isotyping 实验室传播的特征 vCJD和sCJD的年龄分布 0 0202040406060808010010012012010-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475+Age Rangevariant(1995-2002)sporadic(1990-2002)vCJD每年死亡病例数 0 05 51010151520202525
12、30301995199519961996199719971998199819991999200020002001200120022002世界范围内vCJD病例数 截至2002年10月 英国 128 法国 6 爱尔兰 1 意大利 1 美国 1 加拿大 1 BSE的经口传播 口服BSE脑组织传播给羊/山羊 0.5g 口服BSE脑组织给牛 1.0g 饮食与vCJD 肉肠消费1kg/周：OR 8.4(2.2-32.5)，p=0.004 MRM消费8kg/月：OR 4.4(1.5-12.7)，p=0.006 非可疑食品消费：无明显发现 Queniborough Study：该小镇有5人发病，彼此相距很近
13、，其中3人与一个屠夫相关。（CJD cluster in an Australian Rural City：Collins et al Ann Neurol 2002,52,115）发生率累计：北方 vs 南方 3.19/mill vs 1.83/mill 献血者中的vCJD病人 据病人家属报告，vCJD病人生前曾有献血史者：21例 据NBS追踪，vCJD病人生前曾有献血史者：9例 接受上述9例病人血液者：29例 献血者中的vCJD病人 2003年12月英国公布了首例疯牛病“疑似血液感染”病例。该病人1996年3月曾在手术中接受输血，并于2003年秋患疯牛病死亡。经查实献血者当年献血时正常，3
14、年后才发病死亡。英国政府规定从2004年4月5日起，凡自1980年1月1日以来在英国境内接受国输血的任何人将不允许献血。确诊的和可能的vCJD病例（n=128）平均死亡年龄：29(14-74)死亡年龄中间数：28 平均发病年龄：27(12-74)发病年龄中间数：26 平均病程：13.5月（6-39）性别：70男性，58女性 105例PrP基因129位密码子为MM 129位密码子PRNP分布%MM%MV%VV Normal population 39 50 11 Sporadic CJD UK 1990-2001 69 15 17 Variant CJD 100(105/128)0 0 PrP密
15、码子129氨基酸多态性与sCJD sCJD病人密码子129氨基酸纯合子比例比正常人高。三种基因型对sCJD的相对危险度：Met/Met:Val/Val:Met/Val=11:4:1 临床表现 -129 M/M：视觉障碍、人格改变、肌阵挛、幻觉、EEG改变、有淀粉样斑、病程较长（平均17月）-129V/V：共济失调、健忘、可有肌阵挛和EEG改变、淀粉样斑（无以例外）、病程较长。PrP密码子129氨基酸多态性与vCJD 在目前已知的vCJD中密码子129氨基酸无一例外的为Met/Met。牛PrP 129密码子氨基酸尚未发现非Met型。体外实验证明，人PrPC转化牛PrP 129密码子 Met比转化
16、129密码子Val更为有效。对人PrP-sen而言，牛PrP-res比羊PrP-res的转化率更高。BSE和vCJD相关的证据 临床表现 流行病学 神经病理学 朊蛋白（prion protein）isotyping 实验室传播的特征 A B A：BSE牛的孤束核，显示神经毡内海绵样变化（HE）；B：正常健康牛的孤束核无海绵样变化（HE）。sCJD病人额叶皮质神经毡内海绵样变和PrP沉积。sCJD病人额叶皮质神经毡内海绵样改变。A B A:sCJD病人小脑皮质kuru斑。B:sCJD病人额叶皮质花瓣样斑（florid）。BSE和vCJD相关的证据 临床表现 流行病学神经病理学 朊蛋白（prion protein）isotyping 实验室传播的特征 vCJD病人阑尾组织朊蛋白检测 HILTON DA，et al.BMJ 2002;325:633-634)POST MORTEM 19/20 POSITIVE PRECLINICAL 2/3 POSITIVE*APPENDICECTOMY(TONSILLECTOMY)1/8318 POSITIVE 朊蛋白聚集发生率估计为120/百万（95%C
