1、21世纪生物化工开展及对策 众所周知，21世纪最具开展潜力的两大产业是信息技术（it）和生物技术。信息技术开展迅猛，并已渗透到社会生活的各个角落。有关信息技术的报道多媒体、互联网、信息全球化等，不但频频亮相于媒体，而且与我们的日常生活息息相关。而与it的轰轰烈烈相比，生物技术看起来却平平淡淡，虽然基因、克隆、人类基因组方案、生物多样性等字眼经常见诸报端，但离我们的生活似乎还很遥远。所以，也有专家这样评论：20世纪不是生物技术的世纪，而是生物工程蓄势待发的世纪，21世纪才是生物工程的世纪。克隆羊多利的诞生，人类基因组90测序工作的完成，欧美、日本等兴旺国家对生物技术产业投资的逐年加大，世界各大公
2、司生命科学产业的合并浪潮一浪高过一浪，所有这一切，都使我们相信，21世纪确实实确是生物技术的时代。生物化学工程（又叫生化工程或生物化工）是化学工程与生物技术相结合的产物。生物化工是生物技术的重要分支。与传统化学工业相比，生物化工有某些突出特点：主要以可再生资源作原料；反响条件温和，多为常温、常压、能耗低、选择性好、效率高的生产过程；环境污染较少；投资较小；能生产目前不能生产的或用化学法生产较困难的性能优异的产品。由于这些特点，生物化工已成为化工领域重点开展的行业。 1.世界生物化工行业的现状生物化工开展至今已经历了半个多世纪，最早主要是生产抗生素；随后，是为氨基酸发酵、舀体激素的生物转化、维生
3、素的生物法生产、单细胞蛋白生产及淀粉糖生产等工业化效劳。自20世纪80年代起，随着现代生物技术的兴起，生物化工又利用重组微生物、动植物细胞大规模培养等手段生产药用多肽、蛋白、疫苗、干扰素等。而且，生物化工的应用已涉及到人民生活的方方面面，包括农业生产、化轻原料生产、医药卫生、食品、环境保护、资源和能源的开发等各领域。随着生物化工上游技术生物工程技术的进步以及化学工程、信息技术（it）和生物信息学（bioinformatics）等学科技术的开展，生物化工将迎来又一个崭新的开展时期。生物化工行业经过50多年的开展，已形成了一个完整的工业体系，整个行业也出现了一些新的开展态势。下面简要描述生物化工行
4、业的现状。 1.1工业结构由于生物化工涉及面广，涉及的行业多，所以从事生物化工的企业较多。据报道，90年代中期，美国生物化工企业有：000多家，西欧有580多家，日本有300多家。近年来，虽然由于行业竞争日趋剧烈，生物化工企业有较大幅度减少，但与生命科学（主要指医药和农业生化技术）诸侯割据的局面相比，生物化工行业依然是百花齐放，百家争鸣。既有象诺华、捷利康等从事生命科学的世界性大公司，也有象dsm、诺和诺德等大型的精细化工公司，当然也有在某一方面有专长的小公司如altus等。而且，由于世界大公司正把注意力向生命科学局部转移，生物化工行业百花齐放的局面在很长一段时间内不会有什么改变。 1.2产品
5、结构传统的生物化工行业主要是指抗生素（如青霉素等）、食品（如酒精、味精等）等行业，而在目前，它已几乎渗透到人民生活的各方面如医药、保健、农业、环境、能源、材料等。同时，生物化工产品也得到了极大的拓展：医药方面有各种新型抗生素、干扰素、胰岛素、生长激素、各种生长因子、疫苗等；氨基酸和多肽方面有赖氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、苏氨酸、脯氨酸等以及各种多肽；酶制剂有160多种，主要有糖化酶、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纤维素酶、青霉素酶、过氧化氢酶等；生物农药有bt、春日霉素、多氧霉素、井岗霉素等；有机酸有柠檬酸、乳酸、苹果酸、衣康酸、延胡索酸、已二酸、脂肪酸、卜酮戊二酸、l亚麻酸、透明质酸等。还有微生物法1
6、， 3.丙二醇、丙烯酞胺等。目前，全球生物化工年销售额在400亿美元左右，每年约以78的速率增长。从产品结构来看，生物化工领域生产规模范围极广，市场年需求量仅为千克级的干扰素、促红细胞生长素等昂贵产品（价格可达数万美元g）与年需求量逾万吨的抗生素、酶、食品与饲料添加剂、日用与农业生化制品等低价位产品（局部价格不到：美元g）几乎平分秋色。高价位的产品市场份额在5060，低价位的产品市场份额在4050。而且，根据近年来生物化工的开展趋势及人们对医药卫生的重视来看，高价位产品的开展速率高于低价位产品。 1.3技术水平生物化工经过80年代以后的蓬勃开展，不仅整个行业技术水平有大幅度提高，而且许多新技术
7、也得到广泛应用。 1.3.1发酵工程技术已见成效据估计，全球发酵产品的市场有120130亿美元，其中抗生素占46，氨基酸占16.3，有机酸占13.2，酶占2023，其它占14.5。发酵产品市场的增大与发酵技术的进步分不开。现代生物技术的进展推动了发酵工业的开展，发酵工业的收率和纯度都比过去有了极大的提高。目前世界最大的串联发酵装置已达75m许多公司对发酵工艺进行了调整，从而降低了生产本钱。如adm（archerdanie1mid1and）和cargill公司在20世纪90年代初对其发酵装置进行改造，将以碳水化合物为原料的生产工艺改为以玉米粉为原料，从而降低了生产本钱，adm公司生产的赖氨酸本钱
8、比原先降低了一半。 1.3.2酶工程技术有了长足的进步酶工程技术包括酶源开发、酶制剂生产、酶别离提纯和固定化技术、酶反响器与酶的应用。目前世界酶制剂从酶源开发到酶的应用都已进入了良性开展阶段，各阶段生产企业和用户关系密切，合作广泛。据报道，1998年全球工业酶制剂的销售额为13亿美元，预计到202223年将增长到30亿美元，每年以6.5的速率增长。其中食用酶占40，洗涤用酶占33，其它（主要是纺织、造纸和饲料等用酶）占27。 1.3.3别离与纯化技术也有很大进步影响生化产品价格的因素，首当其冲的是别离与纯化过程，其费用通常占生产本钱的5070，有的甚至高达90。别离步骤多、耗时长，往往成为制约
9、生产的“瓶颈。寻求经济适用的别离纯化技术，已成为生物化工领域的热点。已大规模应用的别离纯化技术有：双水相革取、新型电泳别离、大规模制备色谱、膜别离等。 1.3.4上游技术广泛应用于下游生产利用基因工程技术，不但成倍地提高了酶的活力，而且还可以将生物酶基因克隆到微生物中，构建基因菌产生酶。利用基因工程，使多种淀粉酶、蛋白酶、纤维素酶、氨基酸合成途径的关键酶得到改造、克隆，使酶的催化活性、稳定性得到提高，氨基酸合成的代谢流得以拓宽，产量提高。随着基因重组技术的开展，被称为第二代基因工程的蛋白质工程开展迅速，显示出巨大潜力和光辉前景。利用蛋白质工程，将可以生产具有特定氨基酸顺序、高级结构、理化性质和
10、生理功能的新型蛋白质，可以定向改造酶的性能，从而生产出新型生化产品。 1.3.5新技术在生物化工中也得到了极大的应用比方，在超临界液体状态下进行酶反响，从而大大降低酶反响过程的传质阻力，提高酶反响速率。超临界c02无毒、不可燃、化学情性、易与反响底物别离。利用超临界co2取代有机溶剂进行酶反响，具有极大的开展潜力。又比方，微胶羹技术已被广泛用于动物细胞的大规模培养、细胞和酶的固定化以及蛋白质等物质的别离方面。 2.世界生物化工行业的开展趋势2.1工业结构行业与行业间的划分将日趋模糊，企业间的合作将加大。目前，许多从事医药、农业、环境、能源等方面生产的企业，正在从事生物化工生产。特别是某些从事传
11、统化工行业的生产厂家，也纷纷涉足生物化工领域。如杜邦公司，长期以来主要从事有机化工和聚合材料的生产，现在正加大生物化工的开发力度，已开发成功了生物法生产1，3-丙二醇工艺，并正在开发用改性大肠杆菌生产己二酸工艺。dsm公司以前主要从事抗菌素方面的生产，现也加大了生物化工的投资力度。由于生物化工涉及面广，许多生化公司都有自己的专长，它们之间为了商业利益的合作也非常活泼。此外，随着从事传统行业的生产厂家的参加，由于技术与生产方面的原因，它们与从事生物化工开发与生产的企业合作也很频繁。所有这一切，都使生物化工行业的合作越来越广泛。如杜邦公司与杰宁科乐公司合作开发用生物法生产1，）丙二醇，进一步生产p
12、tt树脂。荷兰的purac公司与美国cagill公司合资建设年产3.4万tl。乳酸装置，并方案进一步开展到6.8万v入dsm公司与美国maxygen公司签定了三年的研究合同，以利用maxygen的dna重排和分子培养技术，开发在7一adca和其它青霉素生产中使用的酶和菌种。 2.2产品结构生物化工产品正向专业化、高科技含量、高附加值方向开展。传统的低价位产品受到冷落，而高价位产品如生化药物、保健品、生化催化剂等那么备受青睐。许多公司为了追求较高利润，都将低附加值的产品剥离。如日本武田药品工业公司不再生产味精，转而生产其它高附加值的调味品如肌甘酸二钠（imp）和鸟甘酸二钠（gwtp）。另外，生物
13、化工将涉足它以前很少涉足的领域如高分子材料和外表活性剂等。生化药物由于附加值高而成为今后生物化工领域开展的重点。1997年生化药物市场销售额达130亿美元，其中细胞分裂素80亿美元，激素30亿美元，其它20亿美元；就具体药物而论，促红细胞生长素35亿美元，人胰岛素18亿美元，粒性白细胞克隆刺激因子16亿美元，人生长激素15亿美元，小干扰素11亿美元。预计今后其市场销售额还将以8的速率增长。在氨基酸方面，虽然用于药物合成氨基酸的量相对较小，但其开展潜力很大。据报道，500种主要药物中，有18含有氨基酸或其衍生物的合成。在药物合成中，使用最广泛的是l。脯氨酸、r苯甘氨酸和r对羟基苯甘氨酸。l。脯氨
14、酸用于血管紧张素转化酶（ace）的合成，匹苯甘氨酸和r对羟基苯甘氨酸用于抗生素的合成。另外，多肽也是今后的开展重点之一。多肽是指有2以上氨基酸用肽键组成的化合物，在临床上使用非常广泛，主要用于治疗癌症、hiv病毒和兔疫系统功能减退、对传统抗生素产生抗体的感染以及疫苗等。全球合成多肽原药的产量在20230kg左右，但销售额达2.5亿3亿美元，而做成制剂的销售额那么达25亿30亿美元。多肽原药需求量的年增长率在2023以上。碳水化合物方面，用于临床的碳水化合物受到人们越来越多的关注。但是，用于临床的碳水化合物结构复杂，如一对单糖，其不同的化学键就多达22种。因此，用化学法合成复杂的碳水化合物比较困
15、难，难以实现工业化，而用酶法合成那么是一条切实可行的途径。作为生化催化剂的酶，也将是今后开展的重点。1997年，生化用催化剂销售额约1.3亿美元，在过去的35年间，每年增长速率在89，预计在未来的35年间，将以同样速度增长。生化催化剂主要用于手性药物的合成。当前，手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一。1997年手性药物制剂世界市场的销售额为879亿美元，占药品市场的28.3，到2022年将到达900亿美元。在未来的25年内，约有一半的手性药物要通过生化催化合成，因此，生化催化剂无论从需求量和需求种类来看，都具有很大的开展潜力。生化外表活性剂由于具有无毒、生物降解性好等优点，今后可能成为
16、外表活性剂的升级换代产品，但目前还处于探索阶段。生物化工在高分子材料、特殊化学品、生物晶片、环保等方面也将有极大的开展潜力。 2.3技术水平不断提高菌株活力、发酵水平、生化反响过程、别离纯化水平，依然是生物化工面临的课题。在菌种开发方面，由于从20世纪70年代以来从自然界中筛选菌种以获得新的代谢产物的时机明显减少，人们便考虑利用菌种经适当改变其代谢特性后生产新的产品。如日本协和发酵公司已成功地把生产谷氨酸的菌种改为生产色氨酸。在生化反响器方面，反响器放大一直是一个老大难的问题。因此，利用计算机技术对整个生化反响过程进行数字化处理，从而优化反响过程，是今后的开展方向之一。在别离纯化方面，亲和层析受到广泛重视，并有人研制了一种综合专家系统软件包，可在几分钟内告知对方被别离物系的别离方法和顺序，以便根据产品所需进行取舍。另外，在生
