1、 1162 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)基金项目中国药品监督管理研究会 2022 年度研究课题项目编号:2022-Y-Y-012;项目名称:药品监管质量管理规范(GP)体系流程和标准建设路径研究作者简介徐建龙，男，主管药师，研究方向:药品监管政策、药物警戒制度。E-mail:xujl smda sh cn*通讯作者王广平，男，博士，副研究员，研究方向:食品药品监管政策、政企信息化、管理决策。E-mail:guangerone 专栏:药物警戒MAH 药物警戒体系中外部报告递交质量管理分析与思考徐建龙，王广平*，胡骏(上海市药品和医疗器械不良反应监测中心，
2、上海 200040)摘要 我国 药品年度报告管理规定 要求药品上市许可持有人(MAH)落实药品年度报告的主体责任。落实 MAH 药物警戒外部报告递交合规管理的主体责任，可作为监督检查、风险评估、信用监管等工作的参考资料和研判的科学依据，也可作为地方药品不良反应监测能力建设的评价指标。本研究基于 MAH 药物警戒体系中的药品年度报告、个例安全性报告(ICS)、定期安全性更新报告(PSU)的概述，分析了 MAH 药物警戒外部报告递交合规管理的相关制度、组织框架和全生命周期药物警戒体系，提出了建立药物警戒能力建设评估指标、推进药物警戒质量受权人制度、加大药物警戒知识培训力度和融入企业数字化转型等外部
3、报告质量体系建设的政策性建议。关键词 药品上市许可持有人;药物警戒;外部报告;递交质量管理 中图分类号 951 文献标志码 A 文章编号 1009 0959(2022)12 1162 06Compliance Management of External eports Submission Qualityin MAH Pharmacovigilance SystemXU Jianlong，WANG Guangping*，HU Jun(Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device eaction Monitoring，Shanghai 2
4、00040，China)Abstract egulations for Drug Annual eport requires the marketing authorization holder(MAH)to implement the main responsibili-ty for drug annual reports.It is an important responsibility for the MAH to submit the external pharmacovigilance report for compliancemanagement，which can be used
5、 as the reference material and scientific judgment for drug inspection，risk assessment，credit supervisionand other work，and also can be used as the evaluation indicator of local adverse drug reaction(AD)monitoring capacity.Based onoverview of the drug annual reports，individual case safety reports(IC
6、S)，and periodic safety update reports(PSU)in MAH pharma-covigilance system，this study analyzed the relevant institutional regulations，organizational framework about submission compliancemanagement of MAH pharmacovigilance external reports，and the whole life cycle pharmacovigilance system.Then the po
7、licy recommen-dations of pharmacovigilance external reports quality systems were put forward，such as the pharmacovigilance capacity evaluation indica-tors，pharmacovigilance quality authorized persons system，increasing pharmacovigilance knowledge training，and integrating into digitaltransformation Ke
8、y Words Marketing authorization holder(MAH);Pharmacovigilance;External report;Submission quality management2019 年新修订的 中华人民共和国药品管理法(以下简称药品管理法)确立了我国药物警戒制度、药品上市许可持有人(MAH)制度、药品年度报告制度等;“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划 明确建设“全生命周期药物警戒体系”重点任务;药品年度报告管理规定 要求 MAH 落实药品年度报告的主体责任，并将年度报告信息作为监督检查、风险评估、信用监管等工作的参考材料和研判依据。MAH 需要
9、向监管部门递交个例安全性报告(IC-S)、定期安全性更新报告(periodic safety update re-port，PSU)和药品年度报告，并以此作为与政府部门进行风险沟通的法定依据。MAH 药物警戒外部报告 1163 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)和上市后安全性研究作为重要的药物警戒工具，既是提高临床合理用药水平的重要方式，也是完善药物警戒制度和加强药品上市后安全监管的有效手段。目前 ICS、PSU(PBE)、药品年度报告等外部报告递交的质量管理方式，是从不同时间维度和不同产品类别方法对 MAH 药物警戒质量体系做系统性分析和规制。基于当前 ICS 收集报告
10、的重心从医疗机构向 MAH 转移，以及药物警戒质量管理规范(GVP)、药物警戒检查指导原则 等制度刚刚实施的现况，MAH 药物警戒年度报告递交合规管理亟待强化。我国药品监管部门作为人用药品技术要求国际协调理事会(International Conference Harmoniza-tion，ICH)管理委员会成员，需要以药物警戒外部报告递交质量管理体系推进 MAH 全生命周期药物警戒主体责任落实。鉴于此，本研究分析和探索了MAH 药物警戒外部报告递交合规管理的体系框架和建设路径，旨在为推进地方药品不良反应监测能力建设和强化 MAH 药物警戒体系的合规管理提供借鉴和参考。1MAH 药物警戒报告概
11、述1.1国外对 MAH 药物警戒汇总报告的要求MAH 药物警戒外部报告递交的质量要求，是欧美国家和国际组织通行的合规管理原则。国外药物警戒汇总报告包括临床试验信息汇总报告及上市后信息汇总报告两个类别。临床试验信息汇总报告的实施经验包括欧盟的年度安全报告(AS)和美国的新药临床研究(IND)年度报告等形式;上市后信息汇总报告包括欧盟和 ICH 的 PSU，以及美国的定期药物不 良 事 件 报 告 等1。美 国 FDA 根 据 21 CF314.80 和21 CF 314.81 规定，药品上市后需要及时并定期汇报不良反应，包括 ICS、PSU 和年报;要求所有严重的或预料外的 ICS 要在15 日
12、内上报，并要求定期对药品不良反应(AD)进行总结分析汇报2。美国和英国 ICS 内容主要包括患者、不良反应、药品及报告人信息 4 个模块，同时重视报告跟踪信息，报告人填写新的报告表并与原始报告相关联，实现报告信息共享给生产企业3。同样，欧盟也要求产品在其申请上市的资料中提交药物警戒体系详细描述的文件，用以证明生产企业有合适的药物警戒体系4。国外监管部门对 MAH 药物警戒外部报告递交的规制内容，包括递交范围、时限及方式，并要求及时、准确地完成递交职责任务;报告递交采用电子传输方式。1.2我国对 MAH 药物警戒报告的要求2019 年新修订的药品管理法 以及 2021 年和2022 年国家药品监
13、管部门发布并实施的 GVP 和药物警戒检查指导原则 等规范性文件，均要求强化MAH 药品全生命周期药物警戒的主体责任。当前，要求 MAH 向药品监管部门递交药物警戒汇总和快速报告的制度文件包括:药品管理法 规定 MAH提交药品年度报告;药品不良反应报告和监测管理办法 要求报送 ICS、PSU;依据国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告 药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南(试行)报送药物警戒年度报告。3 项年度汇总报告(即药品年度报告、药物警戒年度报告、PSU)和 1 项快速报告(即 ICS)，既作为 MAH药品全生命周期药物警戒体系和能力建设提升的重要工具，
14、又可以用于评价地方药品不良反应监测评价工作绩效。1.2.1药品年度报告和药物警戒年度报告药品年度报告和药物警戒年度报告，分别报送于省级药品监管部门和省级药品评价机构，其既作为MAH 与监管部门的检查活动和药物警戒活动重要的工作总结，也作为 MAH 固有的责任和义务。2022 年4 月，药品年度报告管理规定 发布并实施，同时启用药品年度报告采集模块。药品年度报告制度是一项新制度，填报主体为 MAH，报告药品全生命周期管理的主要内容。药物警戒年度报告，是由药品不良反应年度汇总报告转置而来的;国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告(2018 年第 66 号)要求“持有人应
15、当汇总年度情况，包括企业年度药品不良反应监测体系运行情况、不良反应报告情况、风险识别与控制情况、上市后研究情况等信息”;药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南(试行)要求 MAH 提交药物警戒年度报告，内容包括基础信息和结构数据两部分，即持有人、产品信息和药物警戒体系等属性数据，以及ICS、PSU、风险评估控制、上市后研究和工作自评等结构数据。1.2.2PSU药品 PSU 是 MAH 定期向监管部门汇总某一品种自获批上市之日起特定时间段内安全性信息的一种报告形式，属于阶段性全面评价5。PSU 的概念是由国际医学组织委员会(Council for InternationalOrganizat
16、ion of Medical Sciences，CIOMS)工作组报告发展而来6。1996 年，PSU 被 ICH 所采纳，列入 1164 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)E2C 临床安全性数据管理技术指南中7;2012 年，ICH 将 PSU 指导原则更新为 E2C(2)定期受益-风险评估报告(periodic benefit-risk evaluation report，PBE)。ICH E2C(1)是以风险为基础的 PSU，要求提供批准上市药品的安全性全面情况;PBE是 PSU 最近的重大演变，是全面的受益/风险评价文件8。对于 MAH，PSU 是对药品安全性数据进行系统性分析的一种药物警戒工具。由于新药临床试验的研究病例少、研究时间短、研究对象条件要求严格等诸多局限，很多 AD 是经过大范围使用后才被发现的，因而提交 PSU 重要且必须9。2011年 5 月，我国药品不良反应报告和监测管理办法确定了 PSU 和 ICS 的报告处置要求，并规定PSU 的提交周期、提交时限等。2012 年 9 月，国家药品监管部门参考 ICH E2C(1)发布
