1、SGLT2 抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展吴道健1，陈兵2，丁儒萱1，郭继芳1(牡丹江医学院 1第一临床学院;2影像学院，黑龙江牡丹江157011)摘要:心力衰竭是一种慢性进行性心脏疾病，在合并 2 型糖尿病(T2DM)时，心衰(HF)住院率和心血管死亡风险增加，钠葡萄糖共转运体 2 抑制剂(SGLT2i)可降低心衰合并糖尿病患者的再住院率和死亡率。此外，无论是否伴有 T2DM，SGLT2i 均可降低心衰恶化及全因死亡的风险。因此我们就 SGLT2i 的可能作用机制、安全性、耐受性及有效性，以及对心衰患者的生活质量、症状及功能状态的影响做篇综述，为心衰的治疗寻找更多的有力的循证医学证据，辅助
2、临床治疗。关键词:SGLT2 抑制剂;心力衰竭;心血管获益;主要不良心脏事件中图分类号:5416文献标识码:A文章编号:10017550(2022)06014404作者简介:吴道健(1995)，男，硕士研究生，住院医师，研究方向:心衰的基础与临床。通讯作者:郭继芳，副主任医师，研究方向:心衰的基础与临床。心衰是心脏疾病发生发展的最后阶段和导致老年群体死亡的主要原因之一。最近几年，我国的心衰患病率和住院率呈明显上升趋势，左室功能不全较为普遍，且教育程度、饮酒量、血压、冠心病和慢性肾脏病等与心衰风险显著相关1。尽管目前心衰治疗已经取得了很大的进展，从传统的利尿、扩血管、强心治疗到“三联疗法”以及新
3、药沙库巴曲缬沙坦的应用，但是心衰的住院率和死亡率仍然呈持续上升趋势。因此，迫切需要新的药物靶点来终止或逆转心室重构。此外，糖尿病与心衰的发生、发展及死亡风险有很大关系，糖尿病患者发生心衰的风险增加了数倍，糖尿病的控制和治疗对于心衰的预防、治疗和预后均可获益。研究发现，SGLT2i 可能降低心衰的住院率和死亡率(无论有无糖尿病)，且对预防心衰有疗效，现就 SGLT2i 在心力衰竭的研究进展综述如下。1SGLT2i 的简介SGLT2i 作为治疗心衰的一种降糖药物，它可以抑制 SGLT2 活性从而抑制葡萄糖在肾小球近端小管的重吸收，于尿中排出增加进而降低血糖浓度。此外，由于 SGLT2 只分布在肾脏
4、，对其他器官及组织无明显影响，因此具有较强的选择性。并且 SGLT2i 不依赖于胰腺 细胞的功能，当糖尿病患者存在胰岛素抵抗时也可受益。SGLT2i 还有一定的减轻体重和降压作用，可使体重下降 0630 kg，可降低收缩压约 35 mmHg。目前全球共有 6 种 SGLT2 抑制剂，其中达格列净为 SGLT2i 代表药于 2017年在我国上市23，其余恩格列净、卡格列净和艾格列净也相继在我国上市。2SGLT2i 对心衰的可能作用机制通过高容量的 SGLT2 大部分的葡萄糖摄取发生在前半段近端小管(S1/S2 段)，而低容量的SGLT1 在后半段近端小管(S2/S3 段)吸收了剩余的葡萄糖，然
5、后 葡 萄 糖 通 过 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 2(GLUT2)离开基底外侧膜。但是，葡萄糖在机体内不能独立通过脂质双分子层，必须依赖于细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白 钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs)。这些转运体包括 SGLT2 和 SGLT1，其中前者发挥着最主要的作用，其主要分布于肾脏近曲小管的 S1 部位，是一种亲和力低的转运体，协助完成肾滤液中绝大部分葡萄糖的重吸收。SGLT2i 除了原有的降低血糖作用以外，还能降低血压和控制体重等多种导致心衰的危险因素，但这些并不是其针对心衰的主要作用，当前认为 SGLT2i 通过影响早期的机体的血流动力学从而缓解心衰症状，其发挥渗透性利钠、利尿
6、减少水钠潴留，降低循环血容量和心脏前负荷，减缓冠状动脉硬化发展并降低血压，降低心脏后负荷。由于 SGLT2 大部分存在于人体肾脏，几乎不表达于心肌细胞，因而其对心脏的直接作用尚不完全清楚，可能心肌的生物学性质被改变，心肌重构被影响，最终改善预后。Baartscheer 等4 研究证实恩格列净能够抑制钠泵，降低心肌细胞的胞质内的 Na+、Ca+浓度，升高线粒体内的 Ca+浓度，有助于减少心衰发生。此外，SGLT2i 能够促进心肌细胞中 羟丁酸等酮体的合成，酮体作为心脏最高效能量供应方式，增加心脏能量供给，纠正心肌细4412023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期
7、JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023DOI:10.13799/ki.mdjyxyxb.2023.01.029胞的能量不足状态，促进心脏的收缩和舒张，改善心功能。可能的机制是机体的多余糖分从尿中排出，胰岛素需求下降，其拮抗激素胰高血糖素升高，从而脂肪分解加强，酮体增加5。Lin 等6 研究发现小鼠的心肌细胞的氧化应激水平能够被恩格列净减轻，显著改善心肌纤维化。Joubert 等7 最新研究认为，达格列净能够减少糖尿病小鼠心肌细胞中特异性糖基化蛋白的表达，且通过 18FPET(心肌代谢显像)显示治疗组小鼠的心肌对葡萄糖的摄取出现了明显
8、的下降。心脏 MI 及超声心动图也均显著改善了小鼠左室功能障碍及心室肥厚，这从一方面证明达格列净能够改善处于高糖负荷状态下的糖尿病心肌损害。Sano8 等认为在使用 SGLT2i 后，患者体内的 EPO 水平上升，红细胞比容(HCT)、红细胞计数(BC)血红蛋白(HGB)浓度以及网织红计数(et)也相应升高，在某种程度上，增加了心肌细胞的氧供能力，部分缓解了心肌缺血状态。3心衰患者使用 SGLT2i 的安全性和对生活质量的影响根据最新研究发现，SGLT2i 能显著降低心衰患者的全因死亡率(:088，95%CI:079098，I2=0%)，心血管死亡率(:087，95%CI:07099，I2=0
9、%)，心力衰竭住院(:073，95%CI:066 0.81，I2=0%)。此外，显著提高了堪萨斯城心肌病问卷的得分(KCCQ，MD:170，95%CI:167 173，I2=54%)。SGLT2i 可以降低任何严重的不良事件、血压和体重。然而，它增加了红细胞压积和肌酐。对随访 12 周的 CT meta 分析显示，SGTL2i 可显著降低 NTproBNP(N 末端脑钠肽前体)，缓解心衰症状，改善心衰患者的预后，且安全性较高9。各个年龄组对 SGLT2i 有着良好的耐受性，原因在于 DAPAHF 试验(年龄对达格列净的作用效果的影响)中显示，达格列净能够降低心衰患者的射血分数且在各个年龄段减少
10、死亡风险和心力衰竭风险并能改善症状。即使在老年人中，在达格列净和安慰剂之间耐受性或安全性的比较没有显著失衡10。SGLT2 蛋白的表达可通过药物抑制 SGLT2 而增加，提示细胞内葡萄糖属于负反馈调节。相反，近端小管糖异生增强则降低了 SGLT2 的表达。因此，在一些 T2DM 患者中，由于糖异生作用增强，如代谢性酸中毒，也可能由于严重的小管缺氧或损伤，肾脏SGLT2 表达可能没有变化或降低，SGLT2i 可能会出现泌尿系统和生殖系统感染与血容量不足相关的不良反应，罕见的不良反应包括糖尿病酮症酸中毒(DKA)、急性肾损伤(AKI)及导致截肢和骨折的风险，但是这些不良事件发生率很低。心衰患者的生
11、活质量相当重要，所以在堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)和考克斯比例风险模型检查达格列净对这些亚组临床事件的影响中，达格列净在基线 KCCQ 范围内减少了心血管死亡和心力衰竭的恶化，改善了 HFrEF 患者的症状，增强了身体机能，提高了生活质量11，在没有特别禁忌症情况下，我们应推荐使用，从而改善患者的症状并提高生活质量。4SGLT2 抑制剂治疗的临床研究最近 EFOM 试验12 着重关注了达格列净与安慰剂对糖尿病和心力衰竭患者左心室重构的影响，并通过心脏核磁共振(MI)来检测左心室重塑的变化，其发现达格列净对左心室重塑的参数均无影响，但是它降低了舒张压和体重，同时增加了血红蛋白，红细胞压积和酮体
12、。我们无法确定达格列净在 T2DM 和 HF 患者中是否对左心室重塑有影响，达格列净在心衰中的获益是因为心衰或是其他机制尚不清楚。一项经 EMPEO 简化的试验 EMPE-Oeduced13 显示依格列净、坎格列净和达格列净将发生严重新发性心力衰竭事件的风险降低了约30%。此外，依格列净还降低了泵衰竭和猝死的风险，但是依格列净对肾功能、心血管死亡、全因死亡率和再住院是否能够评估还不明确。DECLAETIMI58 14，EMPAEG OUTCOME 15，CANVAS16 等多项心血管临床试验均证实 SGLT2i显著降低 2 型糖尿病患者的主要心血管不良事件(MACE)风险，分别降低了因心衰住院
13、及心血管疾病发病风险 39%和 20%。此外，EMPAEG17，DAPAHF18，EMPAHEAT CardioLink618 等多项研究表明无论心衰时是否合并糖尿病，红细胞压积升高是心血管获益的关键性因素，且在治疗 4 个月后红细胞压积达到峰值。在 EMPAHEAT Car-dioLink6 试验中使用 empagliflozin 治疗 1 个月后促红细胞生成素(EPO)水平显著升高，铁蛋白水平和平均细胞血红蛋白浓度降低，这些变化与红细胞压积增加相关19。有研究证实达格列净增加 T2DM患者的红细胞数、EPO 含量和红细胞压积，其作用与抑制铁调节蛋白的调节有关20。DEFINEHF 试验21
14、 对 Dapagliflozin 在 HFrEF患者的临床症状、生物标志物和功能状态影响等方面进行了研究，结果表明，使用 Dapagliflozin 治疗 12周以上时不会使 HFrEF 患者 NTproBNP 的平均水平发生明显变化，但会提高这些患者健康的比例。5412023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023此外 EMPATOPISM22 试验评估了 empagliflozin对非糖尿病 HFrEF 患者左心室(LV)容量和生活质量(QoL)的影响，发现 Em
15、pagliflozin 显著改善非糖尿病 HFrEF 患者的左室容积、左室质量、左室收缩功能、左室容量负荷和生活质量，这证实了 Empagli-flozin 在非糖尿病 HFrEF 患者中也能获益。SGLT2i 对射血分数保留型心衰(HFpEF)也有显著疗效，EMPEOPreserved23 证实 Empaglifloz-in 可适当 HFpEF 患者的 NTproBNP，持续改善生活质量至少 1 年，且无论基线时是否伴有糖尿病，Em-pagliflozin 能显著降低心力衰竭的不良结局。SGLT2i 治疗窗不限于慢性心衰，对于急性失代偿性心衰也有良好疗效。SOLOISTWHF24 临床试验证
16、实索格列净能降低急性心衰就诊率、心衰再住院率及全因死亡率，且不良反应发生率较低。EM-PULSE 试验25 发现恩格列净能降低全因死亡率、急性心衰发生率，堪萨斯城心肌病问卷总症状评分在90 d 内较基线发生明显变化，从而改善症状;此外，恩格列净能减少严重不良事件的发生率，这个发生率为 323%，少于安慰剂组的 436%，表明急性心力衰竭住院患者使用 empagliflozin 有着良好耐受性。5小结和展望最近几年心衰的治疗(尤其是 HFpEF)迎来巨大的突破，SGLT2i 改变了心衰治疗的“金三角”格局(即 ACEI/AB/ANI 联合 blocker 及醛固酮受体拮抗剂)，成为射血分数降低型心衰治疗的“新四联”药物。大量随机试验证实 SGLT2i 可以提高心衰患者的生存率，减少约 25%的死亡风险，在无糖尿病的心衰患者中，达格列净和恩格列净可减少30%的心血管死亡或者严重心衰的复合终点。对于不伴冠心病的患者，SGLT2i 也可以有效预防严重的心血管事件，特别是心衰住院事件。其各个年龄组都能减少患者死亡率和心力衰竭恶化的风险，并有效改善 HFrEF 患者的临床症状，增强身体机能，改善生
