1、阿法骨化醇对老年慢性阻塞性肺疾病维生素 D 缺乏患者肺功能及急性加重的保护作用聂晓红朱鹏飞周玲姚梦蝶赖晓蓉罗立(成都医学院第二附属医院核工业四一六医院呼吸与危重症医学科，四川成都610051)摘要 目的探讨阿法骨化醇对老年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)维生素 D 缺乏者肺功能及急性加重的保护作用。方法选取年龄60 岁的25 羟维生素 D 25(OH)D 水平低于20 ng/ml 的稳定期慢阻肺患者146 例，根据患者住院号的不同分为3 组，分别给予阿法骨化醇0.5 g/d(高剂量组48 例)、0.25 g/d(低剂量组49 例)及不补充维生素 D(对照组49 例)，在干预前及干预后 3 个月及 6
2、 个月后分别测定患者的 25(OH)D 水平、肺功能及血钙水平，并随访其中到重度急性加重次数。结果3 组干预前 25(OH)D、肺功能 第 1 秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1 占预计值百分比(FEV1pred%)、FEV1/用力肺活量(FVC)、残气量(V)/肺总量(TLC)及血钙水平无差异无统计学意义(P0.05);低剂量组干预后 3 个月 25(OH)D、FEV1、FEV1pred%较干预前明显改善(P0.05)，干预后 6 个月 FEV1/FVC 较干预前显著提升(P0.05);高剂量组干预后 3 个月 25(OH)D 水平及 FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC 均较治
3、疗前显著改善(P0.01)，干预后 6 个月 V/TLC 较干预前显著下降(P0.05);高剂量组 6 个月 25(OH)D、FEV1、FEV1pred%与低剂量组比较差异有统计学意义(P0.05)。对照组、低剂量及高剂量组分别在 3 个月及 6 个月急性加重次数呈递增关系，差异有统计学意义(P0.05 或 P0.01)，而血钙水平无明显变化(P0.05)。25(OH)D 水平与肺功能主要指标之间没有明显的相关性;但与半年后中到重度的急性加重次数呈负相关(r=0.298，P=0.022)。结论老年慢阻肺维生素 D 缺乏者每天补充阿法骨化醇对 25(OH)D 及肺功能水平的提升及急性加重有一定的
4、保护作用，每日 0.5 g 连续补充 6 个月效果更佳。关键词 25-羟维生素 D;慢性阻塞性肺疾病;肺功能;急性加重次数中图分类号 563 文献标识码 A 文章编号 1005-9202(2023)03-0548-04;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2023.03.011基金项目:四川省科技计划项目(2019YJ0649)通信作者:罗立(1970-)，男，副主任医师，主要从事慢性阻塞性肺疾病的防治研究。第一作者:聂晓红(1974-)，女，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事慢性阻塞性肺疾病的防治研究。在我国，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患病者接近1 亿，全国 60 岁
5、以上人群慢阻肺患病率24.8%27.4%，是引起死亡的第3 大原因1。慢阻肺人群中维生素 D 缺乏非常普遍2，而维生素 D 水平对慢阻肺患者具有重要作用。低浓度的 25 羟维生素 D 25(OH)D 与慢阻肺患者的急性加重和死亡风险增加有关3，4，维生素 D 水平受肺功能指标尤其是第 1 秒用力呼气容积(FEV1)的影响较大5，但补充维生素D 对慢阻肺患者的肺功能是否有保护作用目前国内外研究不多且存在一定争议6，补充维生素 D 的制剂也无统一标准。本研究给予不同剂量活性维生素D3 制剂阿法骨化醇 6 个月，观察不同组别老年慢阻肺维生素 D 缺乏患者在不同时间点血清 25(OH)D水平及肺功能、
6、中到重度急性加重次数及血钙水平。1资料与方法1.1研究对象前瞻性收集 2019 年 1 月至 2020年 1 月在成都医学院第二附属医院呼吸与危重症医学科住院的慢阻肺稳定期患者的临床资料。慢阻肺的诊断标准7:有吸烟、被动吸烟或接触生物燃料等危险因素;有过以呼吸困难、慢性咳嗽和(或)多痰为主要症状的急性发作期，目前属于稳定阶段;肺功能检查示吸入沙丁胺醇气雾剂后 FEV1 占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)70%。纳入标准:年 龄 60 岁;FEV1 占 预 计 值 百 分 比(FEV1pred%)70%;25(OH)D 数值20 ng/ml;近 6 个月未予以任何形式的维生素 D
7、补充治疗，无苯巴比妥、苯妥英钠等影响维生素 D 代谢的药物使用史;能定期配合行相关检查者。排除标准:已知其他疾病引起的阻塞性肺通气功能障碍;合并支气管哮喘慢阻肺重叠综合征、支气管扩张症、未控制的充血性心力衰竭、活动性肺结核、肺癌等疾病;影响维生素 D 水平的其他疾病，如心血管疾病、肿瘤、1 型糖尿病、甲状旁腺相关性疾病及自身免疫性疾病等;中途退出者。共纳入 146 例患者，其中男 95 例，女51 例，年龄 60 91 岁，平均(74.637.11)岁。本研究通过成都医学院第二附属医院伦理委员会审查，研究对象均签署知情同意书。1.2分组及给药方法入组患者根据患者的住院845中国老年学杂志 20
8、23 年 2 月第 43 卷号除以 3 的余数来进行分组:余数为 0 者为对照组，不补充维生素 D;余数为 1 者为低剂量组，于每日口服活性维生素 D3(阿法骨化醇软胶囊，0.25 g20粒，Teva Pharmaceutical Industries Ltd)0.25 g 每日1 次(qd);余数为 2 为高剂量组，每日口服阿法骨化醇 0.5 g qd，连续口服 6 个月。对照组、低剂量组、高剂量组一般资料如年龄(平均年龄分别为 74.59岁、70.01 岁、74.54 岁)、性别构成(男/女分别为31/18、31/18、33/15)等均无明显差异(P0.05)，具有可比性。1.3指标及其测
9、定观察指标均在干预前、干预后3 个月及 6 个月后进行测定或随访观察。25(OH)D 由瑞士罗氏公司 COBAS-E601 型电化学发光免疫分析仪测定，试剂盒为罗氏诊断试剂，参考值为30.00 ng/ml 及 以 上。血 钙 水 平 由 BECKMANCOULTE AU2700 全自动生化分析仪测定，试剂盒为北京九强生物技术有限公司的“金斯尔”品牌试剂，参考值为 2.02 2.60 mmol/L。肺功能采用德国 MS-Diffusion 耶格(Jaeger)肺功能仪，所有受试者充分休息并在安静环境下由专人测定，检测项目主要包括:FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC 及残气量/肺总量(
10、残总比，V/TLC)等。1.4统计学分析采用 SPSS20.0 软件进行方差分析 q 检验、Pearson 相关分析。2结果2.1各组 25(OH)D 水平及肺功能指标比较3 组25(OH)D 水平及肺功能指标在干预前无统计学差异(P0.05);低剂量组干预后 3 个月 25(OH)D、FEV1、FEV1pred%较干预前显著改善(P0.05)，干预后 6 个月 FEV1/FVC 较干预前显著改善(P 0.05);高剂量组干预后 3 个月 25(OH)D 水平及FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC 均较干预前显著改善(P0.01)，干预后 6 个月 V/TLC 也较干预前显著下降(P
11、0.05)。高剂量组干预后 6 个月 5(OH)D、FEV1、FEV1pred%与同期低剂量组比较有统计学差别(P0.05)。见表 1。表 1各组 25(OH)D 水平及肺功能指标比较(xs)组别n时间25(OH)D(ng/ml)FEV1(L)FEV1pred%FEV1/FVC(%)V/TLC(%)慢阻肺组146干预前13.515.400.780.2142.739.3246.459.5645.72+8.53对照组49干预前13.475.320.800.2043.109.5846.129.3545.349.04干预后 3 个月13.415.750.810.2042.5710.0545.8710.
12、0244.768.42干预后 6 个月13.595.490.780.1942.459.8245.3610.3445.529.25低剂量组49干预前13.585.950.770.2242.269.7745.589.4246.368.12干预后 3 个月16.325.601)0.850.211)48.829.981)48.7010.4544.158.26干预后 6 个月17.246.212)0.880.182)53.0610.212)54.4110.331)43.278.37高剂量组48干预前13.365.430.790.2143.089.5947.1710.1646.857.85干预后 3 个月
13、18.096.382)0.870.232)49.869.722)53.299.581)44.298.24干预后 6 个月19.156.022)3)0.950.202)3)57.519.882)3)57.9310.722)42.138.401)与干预前相比:1)P0.05，2)P0.01;与低剂量组相比:3)P0.012.2各组不同时间点中到重度急性加重次数及血钙比较3 组各时间点血钙水平无统计学差异(P0.05);干预后3 个月及6 个月高剂量组中到重度急性加重次数均显著低于对照组(P0.05，P0.01);高剂量组干预后 3 个月及 6 个月急性加重次数较低剂量组显著减少(P0.05，P0.
14、01)。见表 2。2.325(OH)D 水平与肺功能及半年内急性加重次数的相关性老年慢阻肺患者的 25(OH)D 水平与肺功能主要指标 FEV1(r=0.178，P=0.085)、FEV1pred%(r=0.096，P=0.312)、FEV1/FVC(r=0.127，P=0.168)及 V/TLC 没有明显相关性(r=0.195，P=0.059);但与半年后中到重度的急性加重次数呈显著负相关(r=0.298，P=0.022)。表 2各组不同时间点急性加重次数及血钙比较(xs)组别n时间急性加重数(次)血钙(mmol/L)对照组49干预后 3 个月0.870.202.070.13干预后 6 个月
15、1.720.302.030.14低剂量组49干预后 3 个月0.730.171)2.110.12干预后 6 个月1.220.233)2.170.15高剂量组48干预后 3 个月0.550.152)3)2.090.13干预后 6 个月0.960.212)4)2.210.16与对照组相比:1)P0.05，2)P0.01;与低剂量组相比:3)P0.05，4)P0.013讨论传统观念认为维生素 D 主要作用为维持血钙、磷水平稳定。而维生素 D 主要的活化酶、灭活酶和945聂晓红等阿法骨化醇对老年慢性阻塞性肺疾病维生素 D 缺乏患者肺功能及急性加重的保护作用第 3 期受体在哺乳动物细胞内有广泛表达，而且
16、人体近3%的基因组受维生素 D 的调控，提示维生素 D 可能具有经典作用外更广泛的生物学作用8。研究发现维生素 D 在慢阻肺的发病中起重要作用:维生素 D 缺乏可减弱机体的免疫和防御能力而加重感染、增强炎症;可减弱组织修复能力和增强气道平滑肌重塑;可使肺功能指标恶化等;与慢阻肺的严重程度以及疾病的频繁恶化相关9。低浓度的 25(OH)D 与慢阻肺患者死亡风险增加有关，可能是慢阻肺患者健康不佳的标志10。本研究结果显示，慢阻肺患者的 25(OH)D 绝大多数处于缺乏状态，可能与老年慢阻肺患者的胃肠功能减弱及饮食结构不合理导致摄取和吸收不足摄入、长期呼吸困难引起活动耐力下降，导致户外运动减少、使用糖皮质激素时使分解代谢增强，肌肉和脂肪由于消耗储备减少、部分患者维生素 D 结合蛋白基因发生变异，导致维生素D 吸收障碍等11有关。补充维生素 D 制剂6 个月可降低基础维生素 D严重缺乏的慢阻肺患者的急性加重发生率，改善患者的肺功能及生活质量12，13。维生素 D 制剂中最主要的是维生素 D2 与 D3，D2 和 D3 补充对 25(OH)D 水平的影响可能是剂量性并与性别有关14。维生素 D3
