1、表 受试制剂与参比制剂药代动力学参数参数受试制剂（）参比制剂（）（）.（）.（）.（）.（.，.）.（.，.）注：达峰时间 的统计值以中位数表示。图 受试制剂与参比制剂平均血药浓度时间曲线图（为受试制剂，为参比制剂）讨论中国药典 版二部已收载碳酸锂片，文中其溶出度方法选用的溶出介质为水，经试验，本品自制制剂和参比制剂在水介质中溶出度均极低，不适用。故改用.盐酸溶液进行体外评价，产品投入该介质中后同时伴随酸碱中和的反应过程，对产品中原料药粒度、颗粒紧实度、颗粒疏水性有较好的区分力。同时，试验结果证明通过该介质筛选制备的自制制剂与参比制剂的释药特征是合理的。本研究成功仿制了碳酸锂片，其处方工艺可实
2、现中试批次生产，重现性良好。体内外评价结果表明，自制制剂与参比制剂的体外溶出行为相似，体内药动学参数无显著性差异，符合仿制药质量和疗效一致性评价要求，为碳酸锂片的研发和生产提供了有力的科学依据。参考文献.，（）：.，.，（）：.孙国强，果伟.碳酸锂的现状与进展.中国临床药学杂志，（）：.国家食品药品监督管理总局.仿制药参比制剂目录（第七批），.序号.：.说明书，.国家药典委员会编.中国药典（年版四部）.北京：化学工业出版社，：.国家药典委员会编.中国药典（年版四部）.北京：化学工业出版社，：.邓鸣，刘会臣.对窄治疗指数药物口服固体制剂人体生物等效性试验的探讨.，（）：.国家药品监督管理局.窄治
3、疗指数药物的生物等效性研究技术指导原则.，.孙建之.锂的测定方法的进展.（：.），（）：.王岩，贾继明，宗蒙，等.一种采用 检测人血清中血锂浓度的检测方法：中国，.国家药典委员会编.中国药典（年版二部）.北京：化学工业出版社，：.作者简介：武晓荣，女（）。学历：硕士研究生。职称：药师。研究方向为药物制剂研发及临床药学。通讯作者：唐 星，男（）。学历：博士。职称：教授，博士生导师。研究方向：主要从事药剂学和中药现代化研究。阿奇霉素缓释微粒的制备及其体外评价武晓荣，唐星（.武警河北总队医院药剂科，河北石家庄；.沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳）摘要：目的 制备一种大剂量单次给药的阿奇霉素缓释微粒，并对
4、其进行体外评价。方法 运用热熔挤出和流化床包衣制备阿奇霉素缓释微粒，射线粉末衍射、偏光显微镜和扫描电子显微镜对制剂进行表征，运用数学模型探讨药物释放机制，影响因素实验考察制剂稳定性。结果成功制备了以山嵛酸甘油酯为骨架的阿奇霉素缓释微粒，载药量为，加入 的泊洛沙姆 作为致孔剂，粒径为 ，以 为包衣材料，包衣增重为。药物以无定型形态存在于载体中，其释放更符合一级动力学过程，高湿对药物释放有较大影响。结论 所得制剂释放曲线与市售制剂相似，药物分散均匀，具有一定的应用价值和发展前景。关键词：阿奇霉素；缓释；微粒；热熔挤出；包衣中图分类号：文献标识码：文章编号：（）海峡药学 年 第 卷 第 期 ，（.，
5、；.，）：，.（）.，.，.，.，.，.：；阿奇霉素是一种在临床广泛应用的十五环大环内酯类药物，对各种革兰氏阴性菌、厌氧菌及支原体等都具有较强的抗菌活性。阿奇霉素在酸性环境中稳定，易吸收，在组织内分布广泛，且具有较长的半衰期和明显的抗菌药物后效应，是一种具有良好应用和推广价值的药物。然而，阿奇霉素难溶于水，口服生物利用度低，且该药物味道极苦，大大降低了患者的顺应性。阿奇霉素市售口服制剂很多，有片剂、胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、颗粒剂、干混悬剂等，规格多为小剂量（如.、.、.等），在临床应用中一般需要多次服药。研究表明大剂量单剂给药的阿奇霉素缓释剂型，可以使感染部位的药物浓度更高，疗效更好，可以缓
6、慢释放药物，减少药物在体内的浓度波动，可以降低给药频率，提高患者顺应性。在掩盖药物不良气味方面，流化床包衣技术应用广泛。本研究将运用热熔挤出和包衣技术制备具有掩味效果的大剂量单剂给药的阿奇霉素缓释微粒（含阿奇霉素.），并对其进行物理表征及体外评价。材料与方法.药品、试剂与仪器 阿奇霉素二水合物原料药（，），石药集团欧意药业有限公司；市售制剂阿奇霉素缓释干混悬剂（规格.，商品名），辉瑞制药有限公司；乙基纤维素（，），美国陶氏化学；山嵛酸甘油酯（，），法国嘉法狮公司；羟丙基甲基纤维素（，），卡乐康公司；泊洛沙姆（），德国 公司；，德国罗姆公司；磷酸氢二钠（分析纯），西陇化工股份有限公司；磷酸氢二钾
7、（分析纯），西陇化工股份有限公司；乙腈（色谱纯），天津康科德化学试剂厂。同向双螺杆挤出机，德国科倍隆科亚公司；型智能溶出仪，天大天发科技有限公司；型 射线荧光光谱仪，日本理学株式会社；偏光显微镜，麦克奥迪公司；扫描电子显微镜，日本日立公司；型电子天平，上海民桥精密科学仪器有限公司；高效液相色谱仪，日立公司；色谱柱，日本资生堂；计，赛多利斯科学仪器有限公司。.方法.阿奇霉素含量测定方法：色谱柱：（规格：.，）；柱温 ；以乙腈磷酸盐缓冲液（取.磷酸氢二钾溶液，用体积分数为 磷酸调节 值至.）（，）为流动相；流速为.；检测波长为 。取阿奇霉素标准品约.，置 量瓶中，加适量乙腈溶解并加流动相至刻度，摇
8、匀，作为储备液，取储备液适量，加入流动相，依次配制浓度分别约为.、.、.、.、.、.的系列溶液。分别精密吸取 标准系列溶液，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，以峰面积（）对质量浓度（，）进行线性回归，得回归方程为：.，.，因此阿奇霉素在.质量浓度内与峰面积线性关系良好。.体外释放度测定：按照中国药典（年版）通则 第二法释放度测定法，称取一定量阿奇霉素缓释微粒（约含阿奇霉素.），以（.）的磷酸盐缓冲液 作为溶出介质，溶出温度设定为（.），转速为 。在.、.、分别取溶液，同时及时补充同等体积的恒温溶出介质。用.微孔滤膜过滤，精密吸取 上清液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，计算药物累积释放量。运用相似
9、因子 法评价研究制剂和市售制剂释放行为的相似性。相似因子 的计算方法如下：（）.式中 代表市售制剂在 时刻的释放度、代表研究制剂在 时刻的释放度，为取样时间点的个数。如果 大于，代表两制剂的释放行为相似，若 小于，则证明两制剂释放行为不相似。.阿奇霉素缓释微粒的制备：根据处方前研究，阿奇霉素二水合物的熔点为.，降解温度超过 ，因此热熔挤出温度不应超过 。溶解度参数（）是判断体系相容性的常用指标之一，一般认为当两种化合物的溶解度参数差 时两者可能会显示出良好的相容性，而当溶解度参数差 ，两种物质很可能不会相容。因此在进行处方筛选时，我们选用各载体之间以及载体与药物之间的 均小于 的载体，具体见表
10、。表 热熔挤出法制备阿奇缓释微粒处方（）挤出前将挤出机预热 ，按照表 精密称取药物和载体，混合均匀后加入料斗中，挤出频率为.。乙基纤维素为无定型物质，热熔挤出机的一至四区的温度设定为、。山嵛酸甘油酯的熔点为.，热熔挤出机的一至四区的温度设定为、。挤出物室温放置 后，粉碎备用。.包衣：为进一步掩盖药物的苦味，我们对缓释微粒进行流化床包衣。根据胃溶型材料 在口腔 条件下（.）不溶解的特性，我们以其作为包衣材料。以体积分数为 的乙醇水溶液溶解包衣材料，最终配成质量分数为 的包衣液。将约 缓释微粒置于底喷流化床中，使用喷嘴直径为 的喷枪，调节风量为 ，使物料呈现良好的流化状态，入口温度设定为 ，先将物
11、料预热 ，设定喷气压力约为.，恒流泵流速为初始为.，根据物料包衣状况，可将流速稍微调大，连续包衣至完毕，确保粒子基本无粘连。包衣完成后，将微粒放入 烘箱中老化 ，一方面加快溶剂挥发，另一方面使衣膜更加致密、完整。我们称取一定量包衣后微粒（约含阿奇霉素.），按照中国药典（年版）通则 第二法释放度测定法，以接近口腔 的磷酸盐缓冲液（.）作为溶出介质，转速为 。在、分别取溶出液 ，滤过，精密吸取上清液 注入高效液相色谱仪，计算不同包衣增重的缓释微粒在 内药物的释放量，筛选最佳包衣增重。.阿奇霉素缓释微粒的表征：射线粉末衍射（，）取适量、物理混合物以及挤出物，分别测定它们 值在 内的衍射值，采样步长为
12、.。偏光显微镜（，），将药物、和挤出物微粒分别置于偏光显微镜下，进行正交偏光观察。扫描电子显微镜（，），运用 对阿奇霉素缓释微粒的形态学进行研究。.释放机制：我们用下列模型对缓释微粒的释放行为进行拟合。（）（）（）（）式中，为累积释药百分率，为最大药物释放百分率，、分别为药物零级释放、一级释放、方程速率常数，为时间，为自然常数。.影响因素实验：由于 的玻璃化转变温度为 ，若在 温度下，包衣膜的结构要被破坏，微粒间易发生粘连，从而影响衣膜完整性，导致膜破裂，影响掩味效果，所以高温试验我们选择 作为试验温度。制备一批样品，分别放置于 高温、相对湿度.和（）光照条件下，于第、天取样，分别按照.和.下
13、的溶出方法，测定缓释微粒在接近口腔（.）的磷酸盐缓冲液中 内的药物释放量和（.）的磷酸盐缓冲液中 的释放度，并与 时样品比较，以此考察高温、高湿和强光照射对包衣膜以及整海峡药学 年 第 卷 第 期个制剂释放度的影响。结果.热熔挤出制备阿奇霉素缓释微粒以乙基纤维素为载体，挤出物为淡黄色透明条状物（），单因素考察载药量、致孔剂和粒径对释放行为的影响，结果见图。图 以 为载体的阿奇霉素缓释微粒的释放曲线（）不同载药量；（）不同量；（）不同粒径由图 中可以看出载药量为和时药物释放非常缓慢且不完全，而 的载药量时，释放量约为，释放速率太快。我们选择载药量为，然后加入一图 以 为载体的阿奇霉素缓释微粒的释
14、放曲线（）不同载药量；（）不同量；（）不同粒径定量的致孔剂 来调节制剂的释药速率。作为亲水性且溶胀性的纤维素类物质，不仅在热熔挤出过程中与 具有良好的相容性，且在溶出过程中能明显加快药物的释放，由图 中可以看出，不同比例 的加入都能明显加快药物释放，尤其当加入量为，释放曲线呈现出良好的缓释效果，的释放较完全（超过），所以我们选择加入的 作为致孔剂。将此处方（）用小型粉碎机粉 .碎，收集 、以及 以下的三种不同粒径范围的微粒，分别测定其释放度，得到的释放曲线见图。由图中可以看出，粒径在 以下的粒子 释放量将近，存在突释现象，的微粒 的药物累积释放量不足，的微粒在.、的累积药物释放量分别为、，与市
15、售制剂相比，值为，说明与市售制剂的溶出曲线相似，最终我们确定的粒径范围为 。以 为载体，挤出物为乳白色流体状物（），室温冷却后为乳白色蜡状固体状物。不同载药量、致孔剂和粒径对释放行为的影响见图。图 中显示当载药量为和时有较好的缓释效果，随着载药量增大，药物释放加快。我们选择载药量为质量分数，加入一定量的 作为致孔剂，释放曲线见图。图中显示加入的 量越大，药物释放越快，当添加质量分数为的 时，释放量约为，表明此系统前期药物释放偏快，不能达到良好的缓释效果，所以我们选择 加入量为为（处方）。以处方 制备不同粒径的缓释微粒，释放度结果见图。和乙基纤维素系统类似，中间粒径（）的缓释微粒呈现中较好的缓释
16、效果，即.、的累积药物释放量分别为、，与市售制剂相比，值为，说明此处方与市售制剂的释放行为相似。基于惰性载体乙基纤维素和 ，我们制备了 种阿奇霉素缓释微粒，二者皆与市售制剂释放行为相似，然而，以 为载体的处方热熔挤出时操作温度低，挤出物易粉碎，粒子堆密度低（.），在胃中可以漂浮从而减慢胃排空，而以乙基纤维素为载体的处方挤出温度高，挤出物较坚硬，难粉碎，粒子堆密度高（.）。综合考虑，我们选择以 为载体制备的缓释微粒进行下一步流化床包衣。.流化床包衣 不同包衣增重的阿奇霉素缓释微粒在接近口腔 的磷酸盐缓冲液（.）中 内药物的释放量见图。图 不同包衣增重下阿奇霉素缓释微粒 内的释放曲线图 中显示包衣增重越大，药物在与口腔 接近的释放介质中的释放量就越小，当包衣增重至质量分数 时，药物 释放量不超过，包衣增重至质量分数为 以后，这种降低作用变得不再显著。说明包衣增重 时即可有效降低微粒在口腔环境下的释放，由此产生掩盖药物苦味的效果。另外包衣增重越多，包衣时间越长，我们最终选择确定包衣增重为。测定包衣后的缓释微粒 的释放度，结果见图。图 包衣前后的阿奇霉素缓释微粒的释放曲线由图 中可以看出，与包
