1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 peripheral nervous system drugsperipheral nervous system drugs 人民卫生出版社人民卫生出版社 第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonistshistamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonistsadrenergic receptor agonists 抗胆碱药抗胆碱药 ant
2、icholinergic drugsanticholinergic drugs 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs 传出神经传出神经 运动神经运动神经骨骼肌骨骼肌 植物神经植物神经心肌、血管平滑肌、腺体心肌、血管平滑肌、腺体 传出神经系统递质传出神经系统递质 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)(NA)乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)递质递质(transmitter)(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，从末梢释放出的化学传递物
3、。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。与受体结合产生效应。第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs 简 介 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径 一、胆碱受体激动剂 M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂 临床使用的是M受
4、体激动剂。胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。毒蕈碱 muscarine 烟碱 nicotine 1.胆碱酯类M受体激动剂 名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱 Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱 Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethanechol Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 乙酰胆碱
5、结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱 2.生物碱类M受体激动剂 名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒
6、蕈碱 Muscarine Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱 ArecolineArecoline 驱绦虫药，驱绦虫药，泻药泻药 代表药物：毛果芸香碱 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。毛果芸香碱的稳定性 内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香碱的衍生药物 前药
7、：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物 ：长效：长效 3.选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开
8、发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 AChACh-AChEAChE 可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙 酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 2.乙酰胆碱的降解 在AChE中，由Glu-His-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶
9、的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 代表药物：毒扁豆碱 临床第一个抗胆碱酯酶药，曾用于治疗青光眼，现少用 不具有季铵离子，脂溶性大，易于发挥中枢拟胆碱作用 氮甲基氨基甲酸酯(酚酯键)稳定性差，易水解产生毒扁豆酚，并迅速氧化成红毒扁豆碱呈红色。变质后抑酶活
10、性消失，刺激性增强，不可药用 对其构效关系研究，找到了更好的溴新斯的明 溴新斯的明的发现 NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒毒扁扁豆豆碱碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定代表药物：溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。溴新斯的明的结构特点 化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分 香环部分 氨基甲酸酯部分（NaO
11、H溶液中，加热可水解生成3-二甲氨基苯酚钠盐，加入重氮苯磺酸后形成红色偶氮化合物。阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明的合成与代谢 间氨基苯酚为原料，甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化得到。成品中的杂质溴化3-羟基苯基三甲铵等，可用紫外分光光度法检查。口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂
12、。溴新斯的明同型药物 N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugsanticholinergic drugs 一、M受体拮抗剂 可逆性阻断
13、节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 1.茄科生物碱类M受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品 Atropine 东莨菪碱东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱樟柳碱 Anisodine 托品Tropine的立体化学 N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象 船式构象船式构象
14、 托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。硫酸阿托品 Atropine Sulphate 具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。托品酸的立体化学 NOOCH3OHH*天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极
15、易发生 消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍。倍。左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大。倍，毒性更大。所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。硫酸阿托品的化学性质 1.叔胺氮原子呈较强碱性，二分子阿托品可与一分子硫酸形成稳定的中性盐。2.因分子中含有酯的结构，水溶液易被水解而失效，碱性、强酸性条件下更为显著。弱酸、近中性时较稳定。3.Vitali反应 4.生物碱显色反应、沉淀反应 H2CCHNCHH2CCH3CH2CH2OCHC
16、OCHCH2OHH2OH2CCHNCH2CHCH3H2CCCH2HOHCHCOOHCH2OH(9 2)(9 3)+-羟甲基苯乙酸，简称莨菪酸（托品酸），可进一步氧化形成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。莨菪醇（托品）H2O_CO2_ CHCH2OHCOOHHNO3_H2OO2NNO2NO2CHCH2OHCOOHKOHO2NNO2NCHCH2OHOOK+33+与发烟硝酸共热，发生硝基化反应生成三硝基衍生物，再加入醇制氢氧化钾试液，生成深紫色的醌型化合物 该反应为莨菪酸的特异反应（阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱）阿托品的半合成类似物 溴甲阿托品溴甲阿托品 异丙托溴铵异丙托溴铵 atropine methobromide ipratropium bromide 后马托品后马托品 homatropine 季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统 短时作用药，用于眼科散瞳 茄科生物碱类中枢作用 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品 Atropine 东莨菪碱东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱樟柳
