1、2022 JSC/JSTDM 临床实践指南:替考拉宁治疗药物监测 解读王 润红河哈尼族彝族自治州中医医院(红河 654399)【摘 要】目的 为临床合理使用替考拉宁以及更好地管理接受替考拉宁治疗的患者。方法从药学角度对2022 年日本 2022 JSC/JSTDM 临床实践指南:替考拉宁治疗药物监测(简称 指南)涉及替考拉宁治疗的 9个临床问题进行解读。结果指南 指出药-时曲线下面积/最小抑菌浓度是替考拉宁的关键药动学/药效学参数。替考拉宁治疗药物监测(TDM)的目的是明确目标谷浓度(Cmin),对于严重或复杂的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染,指南建议替考拉宁 Cmin为 20 40
2、 mg/L。肾功能正常或轻度受损的非复杂性的 MRSA 感染,目标 Cmin为 15 30 mg/L。严重和/或复杂性 MRSA 感染,如感染性心内膜炎和骨髓炎,替考拉宁 Cmin为 20 40mg/L。结论指南 针对不同病理状态下患者替考拉宁目标 Cmin的确定,为临床治疗中替考拉宁 TDM、个体化给药提供参考。【关键词】替考拉宁;治疗药物监测;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;指南解读;目标谷浓度 DOI:10.3969/j.issn.1000-8535.2023.02.004Interpretation of Clinical practice guidelines for therapeuti
3、c drug monitoring of teicoplanin:a consen-sus review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic DrugMonitoringWANG RunHonghe Hani and Yi Autonomous Prefecture Hospital of Traditional Chinese Medicine,Honghe 654399,China【Abstract】Objective To make rational use of
4、teicoplanin and better management of patients treated with teicopla-nin.Methods Nine clinical issues related to the treatment of teicoplanin in Clinical practice guidelines for therapeutic drugmonitoring of teicoplanin:a consensus review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Socie
5、ty of TherapeuticDrug Monitoring(Japan,2022)were interpreted from the perspective of pharmacy.Results The guidelines indicated thatthe area under drug-time curve/minimum inhibitory concentration was the key pharmacokinetic/pharmacodynamic parametersof teicoplanin.The purpose of therapeutic drug moni
6、toring(TDM)of teicoplanin is to specify the target trough concentration(Cmin),which guidelines recommend for severe or complex methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)infection is20-40 mg/L.The target Cminfor uncomplicated MRSA infection with normal or mildly impaired renal function is 15-3
7、0 mg/L.For severe and/or complex MRSA infections,such as infective endocarditis and osteomyelitis,the Cminof teicoplanin was20-40 mg/L.Conclusions The guidelines are aimed at the determination of target Cminof teicoplanin in patients with differ-ent pathological conditions,and provide reference for
8、individual drug administration and teicoplanin TDM in clinical treat-ment.【Key words】teicoplanin;TDM;MRSA;guide interpretation;Cmin 替考拉宁是糖肽类抗生素,已被广泛用于治疗包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-re-sistant staphylococcus aureus,MRSA)在内的革兰阳性菌引起的感染,其与万古霉素比较疗效相当,耐药率低,发生不良事件的风险更低,肾毒性也显著降低。替考拉宁与血浆蛋白结合率高,半衰期长达 83 163 小时,
9、在给药剂量固定时,结合药物代谢动力学参数,其实际血药浓度波动很大。为了更好地管理接受替考拉宁治疗的患者,日本化疗学会(Japanese Society of Chemotherapy,JSC)和日本治疗药物监测学会(Japanese Society of TherapeuticDrug Monitoring,JSTDM)共同发布了 2022 JSC/JSTDM 临床实践指南:替考拉宁治疗药物监测。1 指南概述该指南根据 2017 年日本医疗信息分发处出版的方法手册制定,对循证推荐进行了系统性回顾、Meta 分析和临床研究1-2,选择 9 个临床问题(clinical questions,CQs
10、),为 MRSA 感染患者替考拉宁的目标谷浓度(trough concentration,Cmin)确定给出建议。在思维分类中,推荐基于证据的确定性(强推荐;中等推荐;条件性推荐;不推荐)42广州医药 2023 年 2 月第 54 卷第 2 期评估来支持这些建议。由于治疗药物监测(thera-peutic drug monitoring,TDM)的 随 机 对 照 试 验(randomized controlled trials,RCTs)较难实践,一些推荐的内容也很难用上述术语来解释,因此,对每个 CQ 的建议和证据级别进行分级在指导方式中采用了经过修改的思维分类(表 1)。指南草案已上传到
11、 JSC 和 JSTDM 的主页,在 2021 年 6 月 2 日至 7 月 2 日期间获取外部公众意见,必要时进行修订。指南的日文版得到 JSC 和 JSTDM 委员会同意,并于 2021 年 6 月发表在 日本化疗杂志 上。每隔5 年,JSC 和 JSTDM 委员会将决定修订此指南的必要性。表 1 指南推荐等级和证据水平证据等级定义强推荐/强证据临床获益一般推荐/中等证据-A专家推荐/但无有效证据-B证据不足/不能给出建议-C证据不足/不建议使用不推荐/证据证明无疗效2 指南推荐意见的总结与解读2.1 替考拉宁 TDM 的药动学/药效学参数药-时曲线下面积/最小抑菌浓度(area unde
12、rdrug-timecurve/minimuminhibitoryconcentration,AUC/MIC)是替考拉宁的关 键 药 动 学/药 效 学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)参数3。基于 AUC 制定的给药方案是最理想的,但由于许多医疗机构都没有 AUC 估算软件,所以在临床路径中推荐谷浓度作为替代指标。即替考拉宁的 Cmin是 AUC 制定给药方案的替代。Matsumoto 等4研究报道,在 AUC/MIC900 的患者中,替考拉宁治疗成功率为87%,Ramos-Martn 等5研究证明 MIC值为 0.5 mg/L 的 MRSA 菌株
13、,AUC/MIC 值应为610.4 才能达到杀菌效果,且需要更高的暴露阈值才能 抑 制 耐 药 菌 的 出 现。模 型 引 导 精 准 用 药(model-informed precision dosing,MIPD)是一种比较有前景的工具,可为个体化合理用药提供参考。该方法为使用数学模型在特定的技术下预测个体化剂量,有越来越多的研究使用 MIPD 软件简化 TDM流程,以提高个体化给药的准确性6。几个研究证明了将 MIPD 结合万古霉素 TDM 临床实践的可行性7-8。与谷浓度指导给药相比,AUC 指导给药更可降低万古霉素治疗过程中引发的肾毒性9。虽然该方法可以作为一个前景预期,但目前还需进
14、一步临床研究来明确 MIPD 是否适用于替考拉宁。2.2 TDM 监测人群2.2.1 TDM 的主要目的替考拉宁 TDM 应用于严重感染,急、慢性肾功能不全,肥胖或低体重,烧伤感染或低蛋白血症患者以及儿科患儿。对替考拉宁应答不佳或有不良反应史的患者,也应进行TDM 以评估是否需要调整用药剂量。既往推荐达到临床疗效的 Cmin10 mg/L,显著低于引起不良反应的浓度(血小板减少症 Cmin40 mg/L;肾毒性 Cmin60 mg/L)。指南认为对于接受标准剂量替考拉宁的患者,常规 TDM 并不是必须的。实施TDM 主要是为了明确谷浓度对临床疗效的影响,而不是为了预防不良反应10。2.2.2不
15、同人群替考拉宁的目标 Cmin对于严重或复杂的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染,指南建议替考拉宁目标 Cmin为 20 40 mg/L。替考拉宁为高蛋白结合率的抗菌药物,在低蛋白血症或烧伤的患者中较难达到有效谷浓度。儿科患者的 PK值范围不同,个体间谷浓度也存在显著差异,因此需要根据患者个体情况来调整替考拉宁的目标谷浓度。2.3 初始 TDM 的时机2.3.1确定替考拉宁目标谷浓度指南建议达到稳态前第 4 天的谷浓度为目标谷浓度,并于第 4 天达到稳定状态之前进行 TDM。替考拉宁半衰期长达 83
16、163 小时,需要较长时间才能达到稳态,如果第3 天进行 TDM,每日2 次给药连续2 天的患者应在给药 18 小时后进行采血,第 4 天的血药浓度可作为评估最初三天的负荷剂量。对于肾功能不全及严重感染、目标谷浓度超过 20 mg/mL 的患者,应在初始 TDM 后 7 天内复查 TDM(III-A)。在稳定状态下,14 天的反复给药可获得 93%的稳态浓度。2.3.2 PK 评估时机 为了在剂量调整下尽快达到目标浓度,早期 PK 评估十分必要,指南建议在第4 天达到稳定状态之前进行 TDM,临床研究中普遍采用第 4 天的血药浓度作为替考拉宁的目标 Cmin。2.4 非复杂性的 MRSA 感染目标 Cmin2.4.1不同肾功能患者替考拉宁的 Cmin肾功能正常或轻度受损的非复杂性的 MRSA 感染,指南52http:/推荐替考拉宁治疗目标的谷浓度为 15 30 mg/L。与 Cmin15 mg/L 的浓度相比,Cmin15 30 mg/L 的替考拉宁谷浓度显著提高了治疗成功率。Cmin15 30 mg/L 不会增加肾毒性或肝毒性风险。因此,与Cmin15 mg/L 相比,Cmin15
