1、945 岁女性接种一款重组二价人乳头瘤病毒疫苗安全性和免疫原性的开放性期临床试验谭洁冰1，钟晓玮2，3，班靖洋2，3，冯光伟1，由汪洋1，张伟1，谢志强1，黄丽莉1，马子和4，史永平4，崔维江4，王彦霞1(1河南省疾病预防控制中心，河南 郑州 450016;2江苏瑞科生物技术股份有限公司，江苏 泰州 225300;3北京安百胜生物科技有限公司，北京 100176;4濮阳县疾病预防控制中心，河南 濮阳 457100)DOI:10.19914/j.CJVI.2023011基金项目:2021 年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20210133)通信作者:王彦霞，Email:wangya
2、nxia99 163com第一作者 Email:2657998746 qqcom摘要:目的 初步评价一款国产候选重组二价人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)疫苗(汉逊酵母)在 945岁女性中的安全性和免疫原性。方法 采用开放期临床试验，在河南省某县招募 919 岁和 2045 岁女性受试者，按照 026 月免疫程序接种 3 剂二价 HPV 疫苗，观察接种后 30d 内不良反应和 6 个月内严重不良反应，分析发生率;检测接种前和全程免疫后 30d 血清 HPV16 型和 18 型中和抗体，分析阳转率和几何平均滴度(Geometric meantiter，GMT)。结果
3、 受试者二价 HPV 疫苗接种后不良反应总发生率为 7.11%(17/239)，其中 919 岁、2045 岁组分别为 9.17%(11/120)、5.04%(6/119);1 级、2 级、3 级不良反应发生率分别为 5.44%、1.26%、0.42%，未发生严重不良反应。全程免疫后 HPV16 型、18 型抗体阳转率分别为 100%(79/79)、98.73%(78/79);GMT 分别是免疫前的632.99 倍、1 194.02 倍。919 岁、2045 岁组免疫后 HPV16 型抗体阳转率分别为 100%(40/40)、100%(39/39)，GMT 分别是免疫前的 953.94 倍、4
4、15.62 倍;HPV18 型抗体阳转率分别为 100%(40/40)、97.44%(38/39)，GMT 分别是免疫前的 2 096.52 倍、670.28 倍。结论 本研究初步显示二价 HPV 疫苗在 945 岁女性中具有良好的安全性和免疫原性，在 917 岁女性中的免疫原性更好。关键词:二价人乳头瘤病毒疫苗;安全性;免疫原性;期临床试验中图分类号:186.3文献标识码:A文章编号:1006916X(2023)01005806Safety and immunogenicity of a recombinant bivalent human papillomavirus vaccine am
5、ongfemales 945 years of age:a phase，open-label clinical trialTan Jiebing1，Zhong Xiaowei2，3，Ban Jingyang2，3，Feng Guangwei1，You Wangyang1，Zhang Wei1，Xie Zhiqiang1，Huang Lili1，MaZihe4，Shi Yongping4，Cui Weijiang4，Wang Yanxia1(1Henan Provincial Center for Disease Control andPrevention，Zhengzhou 450016，He
6、nan，China;2Jiangsu ec-Biotechnology Co，Ltd，Taizhou 225300，Jiangsu，China;3 Abzymo Biosciences Co，Ltd，Beijing 100176，China;4 Puyang County Center forDisease Control and Prevention，Puyang 457100，Jiangsu，China)Abstract:Objective To evaluate the safety and immunogenicity of a domestic candidate recombina
7、ntbivalent human papillomavirus vaccine(HPV)(Henson yeast)in females 945 years of ageMethods Ina phase，open-label clinical trial，we recruited 919 and 2045year-old female volunteers in acounty of Henan province and administered 3 doses of bivalent HPV vaccine in a 0 2 6 monthimmunization schedule We
8、observed for adverse reactions within 30 days and serious adverse reactionswithin 6 months after vaccination We tested sera for neutralizing antibodies against HPV16 and HPV18before and 30 days after vaccination to determine seroconversion rates and geometric mean titers(GMTs)esults The overall inci
9、dence of adverse reactions was 7.11%(17/239)，with 9.17%(11/120)and5.04%(6/119)among 919 and 2045year-olds，respectively Incidences of grade 1，2，and 3adverse reactionswere 5.44%，1.26%，and 0.42%;noseriousadversereactionsoccurred85CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023Seroconversion ra
10、tes against HPV16 and HPV18 were 100%(79/79)and 98.73%(78/79)，withGMTs increasing 632.99 and 1 194.02 times compared with before-vaccination GMTs Seroconversionrates against HPV16 were 100%(40/40)and 100%(39/39)for 919 and 2045year-olds，withGMTs increasing 953.94 and 415.62 times Seroconversion rate
11、s against HPV18 were 100%(40/40)and 97.44%(38/39)for 919 and 2045year-olds，with GMTs increasing 2 096.52 and 670.28timesConclusions This bivalent HPV vaccine candidate had good safety and immunogenicity profiles infemales 945 years of age，with greatest immunogenicity in 917year-oldsKey words:Bivalen
12、t human papillomavirus vaccine;Safety;Immunogenicity;Phase clinical trial宫颈癌是女性第三大常见癌症，其发病率和病死率逐年上升，严重危害女性健康1。宫颈癌患者人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)感染率高达 99.7%2，其中感染率最高的 HPV 型别为HPV16 型和 18 型，与约 70%的宫颈癌和宫颈癌前病变有关3。宫颈癌有明显的病程分期，早期接种HPV 疫苗可有效地提高患者生存率和降低死亡率4。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐将 HPV 疫苗纳
13、入国家免疫规划，全球 70多个国家已完成这一目标5。目前重组二价、四价和九价 HPV 疫苗在全球多个国家上市。HPV 疫苗自 2016 年引进中国以来，签发量逐年增加，但仍存在巨大的需求缺口;不同地区由于社会经济水平的差异、进口 HPV 疫苗价格昂贵等原因造成 HPV 疫苗覆盖率低6。本研究采用开放期临床试验，对一款中国企业研发的含 HPV16 型和 18 型的重组二价 HPV 疫苗(汉逊酵母)在 945 岁女性人群中的初步安全性和免疫原性进行了评价。材料与方法1研究设计本研究为重组二价 HPV 疫苗(汉逊酵母)的开放期临床试验，受试者分为 919 岁和 2045 岁年龄组，每组 40 名;按
14、照 026 月免疫程序对受试者接种 3 剂试验疫苗，初步评价安全性和免疫原性。2受试者招募2020 年 10 月 16 日在河南省濮阳县招募受试者。入组标准:945 岁女性;知情同意参与本研究;非哺乳期且 7 个月内没有怀孕和生育计划，并同意在此期间采取有效避孕措施(育龄女性)。排除标准:尿妊娠试验阳性(育龄女性);接种前腋下体温37.0;有 HPV 疫苗接种史;3 个月内接受免疫增强或抑制治疗(持续口服或静脉滴注超过 14d);14d 内接种过减毒活疫苗;7d 内接种过其他疫苗;有疫苗接种严重过敏反应史;有癫痫、惊厥或抽搐史，或有精神病家族史;已被诊断为患有先天性或获得性免疫缺陷、人免疫缺陷
15、病毒感染、淋巴瘤、白血病、系统性红斑狼疮、幼年型类风湿性关节炎，或其他自身免疫疾病;任何情况导致的无脾、脾脏功能缺陷;严重的肝肾疾病、药物不可控制的高血压(收缩压140mmHg，舒张压90mmHg)、恶性肿瘤、各种急性疾病或慢性疾病急性发作期;有凝血功能异常史(如凝血因子缺乏、凝血性疾病);有性病史(包括梅毒、淋病、软下疳、性病性淋巴肉芽肿、腹股沟肉芽肿等)或有明显湿疣者;宫颈癌筛查呈 2 级或以上宫颈上皮细胞内瘤变(CIN2+)、尖锐湿疣、HPV 感染史;全子宫切除史、盆腔放射治疗病史或宫颈手术导致的宫颈功能异常等。3疫苗和免疫程序试验疫苗为北京安百胜生物科技有限公司和江苏瑞科生物技术股份有
16、限公司研发的重组二价HPV 疫苗(汉逊酵母)，0.5mL/支，含 HPV16 型 L1 蛋白40g，含 HPV18 型 L1 蛋白 20g，于 28避光保存和运输。所有疫苗均采用外形相同且仅以疫苗编号(即研究号)标识的包装盒进行包装，以同一研究号的后缀号区分不同的疫苗剂次。4安全性观察采用定期面对面或电话随访和主动报告相结合的方式，收集每剂疫苗接种后 030d 内的不良事件，将07d 发生的局部不良事件(包括接种部位疼痛、硬结、肿胀、皮疹、红晕、瘙痒、蜂窝组织炎)和全身不良事件(包括发热、腹泻、便秘、吞咽困难、厌食、呕吐、恶心、非接种部位肌肉痛、关节炎、关节痛、头痛、晕厥、新发惊厥、咳嗽、急性支气管痉挛、呼吸困难、非接种部位且无皮肤损伤的瘙痒、皮肤粘膜异常、失眠、激惹或抑制、精神障碍、急性过敏反应、疲劳/乏力、非接种部位疼痛)归为征集性症状，830d 发生的以上局部和全身不良事件以及 030d 内发生的其他不良事件归为非征集性症状;另外收集接种后 6 个月内的严重不良事件;记录不良事件的开始日期(发生症状日期)和结束日期(症状消失日期)。参考国家药品监督管理局 2019 年颁布的 预防
