1、235欢迎关注本刊公众号中国癌症杂志2023年第33卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2023 Vol.33 No.3专家述评张剑，复旦大学附属肿瘤医院期临床试验病房行政主任，肿瘤内科主任医师、教授、硕士研究生导师。现任上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，长江学术带乳腺联盟主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会副召集人，中国研究型医院协会乳腺专业委员会副主任委员，国家抗肿瘤药物临床应用监测青年委员会副主任委员，乳腺癌整合防治全国专家委员会青年委员会副主任委员，上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持
2、与康复治疗专家委员会常委，中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委，中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心首批化药临床兼职审评员。Disease&Research副主编。以第一作者、共同第一作者和通信作者在SCI收录期刊上发表论文40余篇。2022年度ADC在胰腺癌领域的研究新进展及展望曾 铖，张剑复旦大学附属肿瘤医院期临床试验病房，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032摘要 胰腺癌是发病率高且生存率低的一种恶性肿瘤，对于缺乏手术适应证及放化疗效果不好的患者，急需发展新型而高效的
3、治疗手段。近年来，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）因其高选择性和抗肿瘤活性等优点而逐渐成为研究热点，在胰腺癌的治疗中已取得一些成果，但是仍需面对诸多挑战。本文对2022年度ADC在胰腺癌领域的研究新进展进行综述。关键词 抗体药物偶联物；胰腺癌；临床研究中图分类号：R735.9 文献标志码：ADOI:10.19401/ki.1007-3639.2023.03.006Leading research progress and prospect of antibody-drug conjugate in pancreatic cancer in 2022 ZE
4、NG Cheng,ZHANG Jian(Phase Clinical Trial Center,Fudan University Shanghai Cancer Center;Department of Oncology,Shanghai Medical College,Fudan University,Shanghai 200032,China)Correspondence to:ZHANG Jian,E-mail:.Abstract Pancreatic cancer is a type of malignant tumor with high incidence and low surv
5、ival rate.It is urgent to develop novel and efficient therapeutic means for patients lacking surgical indications and patients with poor effects of radiotherapy and chemotherapy.In recent years,antibody-drug conjugate(ADC)has become hot because of their high selectivity and anti-tumor activity.ADC h
6、as achieved some results in the treatment of pancreatic cancer,but still face many challenges.This article provided a brief review of the latest developments of ADC in pancreatic cancer in 2022.Key words Antibody-drug conjugate;Pancreatic cancer;Clinical research第一作者：曾铖（ORCID:0009-0005-5307-3822），硕士
7、在读。通信作者：张剑（ORCID:0000-0002-7890-4187），博士，主任医师、教授、硕士研究生导师，E-mail:。236曾 铖，等 2022年度ADC在胰腺癌领域的研究新进展及展望胰腺癌是人类尤为致命的恶性肿瘤之一，患者确诊后的5年生存率只有10%1。不仅传统的放化疗对胰腺癌的效果不佳，免疫治疗对胰腺癌的效果也不显著。胰腺癌之所以难以治疗，一方面是因为胰腺肿瘤血管化不良，药物难以递送；另一方面，胰腺肿瘤细胞被包裹在由间质细胞及其分泌的细胞间基质组成的坚固屏障中，药物难以穿透 2。抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类新兴的抗癌药物，它将单
8、克隆抗体的靶向性与小分子细胞毒性药物的杀伤活性结合在一起，通过抗原与抗体的相互作用增强对肿瘤细胞的定位，同时避免正常细胞受到损伤。ADC与单克隆抗体分子大小相似，凭借其较小的尺寸优势，比其他创新疗法如T细胞免疫疗法使用的细胞更小，能更容易地进入肿瘤内部 3。同时，实体肿瘤目标抗原的表达通常是异质性的，因此，抗体可能无法直接有效地杀伤邻近的肿瘤抗原阴性的癌细胞。但ADC不仅可以杀死肿瘤抗原阳性细胞，还可以通过旁观者效应杀死附近的其他细胞。当ADC在细胞外空间或靶细胞内释放细胞毒性药物后，会产生基于旁观者效应的杀伤作用。在这两种情况下，不管他们是否表达ADC靶抗原，药物均可以从靶细胞扩散并杀死周围
9、细胞。笔者现就2022年度ADC在胰腺癌领域的研究新进展进行综述。1 Claudin18.2Claudin18.2蛋白是构成紧密连接结构的骨架蛋白，作为claudin家族的一员，在各种消化系统恶性肿瘤中异常激活，并在恶性转化后持续表达，参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移 4。有研究 5发现，claudin18.2在70%的胃癌患者、50%的胰腺癌患者和30%的食管癌患者中表达，使其成为非常有潜力的抗肿瘤药物分子靶点，并获得广泛关注。目前全球范围内尚未有靶向claudin18.2的药物获批上市，但已有同靶点的抗体期临床试验成功，使人们对靶向claudin18.2的药物研发更加充满信心。1.1 CMG
10、901CMG901是首个在中国及美国均获得临床试验申请批准的靶向claudin18.2的全新重组人源化单克隆ADC，由抗claudin18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）组成。CMG901治疗晚期实体瘤的a期剂量递增临床研究（NCT04805307）的最新数据将在2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）中的胃肠道肿瘤研讨会上以壁报形式发布。截至2022年8月4日，该研究共入组27例患者（13例患有胃癌/胃食管结合部腺癌，14例患有胰腺
11、癌），研究6结果显示，8例接受CMG901治疗的claudin18.2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）和中位总生存期（median overall survival，mOS）均尚未达到，我们期待胰腺癌患者的获益数据。1.2 RC118RC118是一款靶向claudin18.2的ADC，由重组的人源化抗claudin18.2单克隆抗体和强效微管抑制剂MMAE，通过可被组织蛋白酶剪切的连接子偶联而成。2021年7月，RC118在澳大利亚获批用于临床，在claud
12、in18.2表达阳性的局部晚期实体瘤患者中开展期临床试验（NCT04914117）。2021年9月，RC118又获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）的期临床试验批件，在包括胰腺癌在内的实体瘤患者中进行剂量爬坡研究，2022年3月第1例受试者招募入组，表现出良好的安全性与耐受性（CTR20212857）。2022年12月8日，RC118获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）颁发的两项孤儿药资格，胃癌和胰腺癌为其适应证。1.3 BA1301BA1301采用C-Lock定点偶联技术，
13、将小分子细胞毒性药物与靶向claudin18.2的单抗偶联，有望改善claudin18.2表达的胃癌、胃食管结合部腺癌、胰腺癌及其他肿瘤的疗效，为患者提供新的治疗选择。BA1301具有优异的内化活性和旁杀效果，在不同的 claudin18.2表达水平的肿瘤细237中国癌症杂志2023年第33卷第3期胞模型上均展现出优异的体内外肿瘤生长的抑制效果。BA1301的小分子毒素基本未见脱落，在体内具有良好的安全性和耐受性。2023年1月9日，BA1301获CDE批准开展临床试验，适用于治疗claudin18.2表达的晚期实体瘤，包括晚期胃癌、胃食管结合部腺癌和胰腺癌等。1.4 SHR-A1904SHR
14、-A1904也是一款靶向claudin18.2的ADC。2021年4月，SHR-A1904在中国开展的针对晚期胰腺癌患者、晚期实体瘤患者的期临床研究（NCT04928625）现已完成首例受试者入组。2022年3月，其获批在美国开展开放、单臂、多中心的/a期临床研究（NCT05277168），以评估SHR-A1904在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，此后，SHR-A1904治疗晚期实体瘤的临床研究计划在美国、澳大利亚等国家和地区开展。1.5 其他药物JS107是由重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和微管抑制剂偶联而成，拟用于治疗胃癌和胰腺癌等晚期恶性肿瘤。JS1
15、07还保留了抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）及补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）效应，进一步杀伤肿瘤细胞。并且由于MMAE的细胞通透性，JS107能够通过旁观者效应介导对其他肿瘤细胞的无差别杀伤，从而提高疗效并抑制肿瘤复发。2022年3月11日，JS107获得国家药品监督管理局批准，用于开展晚期恶性实体瘤治疗的临床试验（CTR20221269），2022年12月，再次获批开展用于晚期胰腺癌治疗的临床试验（CTR20223134）。SYSA180
16、1是一款抗claudin18.2全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物。SYSA1801对胃癌、胰腺癌和肺癌具有良好的体内外活性和安全性。目前一项评估SYSA1801治疗claudin18.2阳性晚期恶性实体瘤的安全性、患者的耐受性、药代动力学、免疫原性和初始疗效的期试验（CTR20211879）正在国内开展。SKB315也是一款靶向claudin18.2的ADC，通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞，并可以通过旁观者效应介导对周围非靶细胞发挥杀伤作用。SKB315在胃癌、胰腺癌等多种肿瘤模型中药效显著，呈剂量依赖地抑制肿瘤生长，且不良反应较少，表现出良好的安全性。目前SKB315在包括胰腺癌在内的实体瘤患者中的期临床试验（CTR20220285）于2022年4月获批在国内开展。2间充质-上皮转化因子（mesenchymal-epithelialtransitionfactor，MET）MET又称肝细胞生长因子受体，与多种癌基因产物和调节蛋白相关。研究 7发现，MET在胰腺肿瘤细胞膜上高表达和定位。2.1 SHR-A1403S H R-A 1 4 0 3 采 用 了 免 疫 球 蛋 白 G
